包含菊粉颗粒的免疫佐剂组合物制造技术

本发明专利技术提供包含或由菊粉颗粒组成的用于减少或抑制炎症用途的组合物，和/或在受试者中治疗或预防炎性疾病的用途。本发明专利技术还提供了一种药学上可接受的组合物，包括：菊粉颗粒，和一种包含或由一种或多种病原体相关分子模式（PAMP）组成的物质，或包含同样成分的等效试剂盒和方法，以及所述组合物和试剂盒的用途，用于诱导或调节受试者的免疫应答，例如调节针对抗原或致敏原，和/或疫苗的免疫应答。本发明专利技术还提供了包含菊粉颗粒，抗原和任选的抗原结合载体材料的单剂量疫苗组合物，以及该疫苗的使用方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含菊粉颗粒的免疫佐剂组合物
本专利技术涉及一种适用于刺激、调制或增强免疫应答的新颖组合物。引用并入本说明书引用了以下的国际专利申请:PCT/AU86/00311 (W087/02679)，标题为“免疫治疗的方法”；PCT/AU89/00349 (W090/01949)，标题为“ Y -菊粉组合物”，和 PCT/AU2005/001328(W02006/024100)标题为“菊粉的新型多晶型物及其用途”；PCT/AU2010/001221 (W02011/032229)标题为“一种新型菊粉多晶型物及其组合物”。所有这些申请的全部内容在此通过弓丨用并入。
技术介绍
如本领域已知的，可以激活天然免疫应答的微生物衍生的化合物，可以同时提高针对一个共同施用的疫苗抗原的适应性免疫应答。目前已知这类化合物含有或模拟病原体相关分子模式(PAMP)，其中PAMP是由病原体衍生的结构上保守的模体，不同于宿主自身分子，可以被天然免疫受体识别(Heine等，2005)。PAMP可出现于以下物质中，如蛋白质、月旨质、脂蛋白、碳水化合物、糖脂、糖蛋白，三酰基脂肽、孔蛋白、多糖、单链和双链RNA、鞭毛蛋白、脂磷壁酸、N-甲酰甲硫氨酸和细菌或病毒DNA，以及其他。PAMP通过结合PAMP特异的天然免疫受体，如Toll-样受体(TLR)，NOD样受体，RIG连接酶样受体和C-型凝集素而作为天然免疫激活剂。这导致免疫细胞中炎症反应基因通路的激活。PAMP化合物的共同点是，它们都激活天然免疫系统以及炎症基因通路，后者主要是通过激活核因子-K B (NFkB)这一主效转录因子而实现。这种炎症反应可以作为副产物或天然免疫激活的下游效应而可能提高针对一个共同施用的抗原的适应性免疫应答。通过一个单独物质提高对一个共同施用抗原的适应性免疫应答被认为是一种“佐剂”效果。不希望受理论限制，本领域技术人员认为具有佐剂活性的所有化合物的共同因素是，它们诱导免疫“危险信号” (Matzinger, 2002)，从而导致激活天然免疫并激活NFKB等炎症通路。具有佐剂效应的危险信号可以通过局部组织损伤实现，比如局部注射炎性物质如油乳剂，或更直接地通过PAMP结合天然免疫受体，这一效应是通过宿主检测病原体的侵袭和组织损伤引起的。感受危险信号的PAMP特异受体会激活包括NFKB在内的信号通路并最终导致炎症效应细胞，例如单核细胞，分泌肿瘤坏死因子(TNF) - a，白细胞介素(IL)的单核细胞-1、IL-6、IL-8和IL-12及其他细胞因子。目前本领域的研究认为由PAMP激活而释放的炎症介质是PAMP增强适应性免疫应答的关键因素。基于这一基础，已经有高通量的细胞实验可以用来通过检测炎症性细胞因子如TNF- a、IFN- y、IL_1、IL_8或IL12来筛选潜在的免疫佐剂(Buckner等人，2008)的读出。从概念上讲，两个或多个这样的天然免疫激活剂组合在一起时可诱导更强的危险信号，产生较高水平的炎症基因的激活，从而显示更高的佐剂效应(Querec等，2006 ；Kasturi等,2011)。然而,本领域技术人员已经知道,单独或组合使用PAMP作为免疫调节剂或疫苗佐剂而引起的炎症反应是高毒性的。因此，通过这一方式实现增强适应性免疫的用途因严重的剂量限制性的局部和全身炎症相关毒性而受阻。例如，相比于单独使用氢氧化铝(“明矾”)佐剂的乙肝表面抗原(HBsAg)疫苗，一个以部分减毒的PAMP类似物单磷酰脂质A (MPL)以及氢氧化铝为共同佐剂的HBsAg组合疫苗会引发更为显著的局部炎症反应及发热等全身性副作用(Tong等,2005)。虽然两个或以上的天然免疫激活剂结合使用可能增加疫苗的免疫原性，但同时会增加反应原性和毒性，而这是监管机构审批此类佐剂的主要障碍(Petrovsky等，2008 )。此外，从免疫原性的角度来看并非所有天然免疫激活剂的组合都是有促进作用的。某些组合并没有比单一的天然免疫激活剂具有更好的适应性免疫应答，而其他一些天然免疫激活剂的组合，甚至差于单独使用某一个激活剂下的抗原特异性应答。例如，在人类受试者中，接受氢氧化铝单一佐剂辅助的C-末端重组疟疾环子抗原免疫者显示了优于氢氧化铝与MPL联合使用的特异性抗体反应(Gordon等，1995)。疫苗研究领域知道某些被称为佐剂的物质在与抗原一起使用时能够增强免疫应答。如本文所用，术语“佐剂”将被理解为指任何物质或材料，当共同施用时，或与抗原结合而增加针对该抗原的免疫应答。现代疫苗在使用纯的重组蛋白或合成抗原时遇到的问题是与不纯的传统活疫苗或灭活疫苗比其免疫原性更弱，而这一特点决定了对有效的免疫佐剂的需求。佐剂还用于加快免疫应答的速度或增加强度。此外，佐剂可节约抗原用量，而同时提高具有免疫保护作用的特定免疫球蛋白亚类的滴度或增强特定的细胞免疫应答(例如，CD4+或CD8+T细胞记忆免疫应答)(Petrovsky等，2004)。已知的佐剂包括铝盐(统称为“明矾”佐剂)。除了少数例外，明矾佐剂依然是许多国家批准的人类使用的唯一佐剂。虽然明矾佐剂通常是有效的，可以诱导针对共同施用抗原的良好的体液免疫应答(Th2细胞)，但它们在很大程度上对刺激细胞(Thl细胞)免疫应答没有效果，而后者对防御很多病原体至关重要。此外，明矾有可能引起罕见的严重的局部和全身不良反应，包括无菌脓肿，嗜酸性粒和细胞巨噬细胞性肌筋膜炎(Israeli等，2010)。也有关于铝盐在神经变性疾病如阿尔茨海默氏病(Bondy，2011)中的可能作用引起学界关注。其他已批准佐剂包括MF59，可在欧洲作为流感疫苗的一部分使用；角鲨烯油乳剂佐剂(Durando等人，2010)和AS04 (氢氧化铝和单磷酸脂质A (MPL)的组合)，可以在欧洲乙肝疫苗中使用。然而，阻碍人类佐剂发展得最大问题是其引起的局部和全身毒性与不良反应。这对开发儿童使用的疫苗尤为重要。疫苗介导的不良反应包括注射局部的炎症和肉芽肿、致热原性、恶心、佐剂性关节炎、葡萄膜炎、嗜酸粒细胞增多、变态反应、过敏性休克、器官特异性毒性或免疫毒性(即释放有毒性的炎性细胞因子)(Petrovsky等)。这种严重的毒性阻碍了原本高度有效的佐剂如弗氏完全佐剂(CFA)的使用，这种毒性主要反映在天然免疫激活剂过度活化炎症相关通路。能够提高适应性免疫应答而同时耐受性好，安全，无毒的化合物或组方依然难以找到。而已知的上百种天然免疫激活剂中没有几个被批准用于人体，目前只有两种化合物，明矾和MPL，被美国食品与药品监督管理局批准在美国市场上的人类疫苗中使用。理想情况下，佐剂制剂应适应于广泛的疫苗抗原并对低反应者人群安全，包括儿童，老人及免疫受损者。因此，在疫苗研究领域的挑战之一仍然是如何提高疫苗效价而不增加诱导局部或全身毒性。明矾佐剂在被发现90年以后，依然统治人类疫苗佐剂的使用，为实现这一目标的难度做了最好的诠释。因为在大多数情况下的佐剂作用的机制尚不清楚，本领域尚不能对特定化合物或组合是否具有佐剂活性进行经验预测。同样，现有技术也无法经验预测特定佐剂或佐剂的组合物是否是安全和耐受性良好的。 此外，每个佐剂-抗原组合物可以产生不同类型的免疫应答，这可能会或可能不会提供增强防御相关的病原体的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物，其用于减少或抑制受试者的炎症和/或用于治疗或预防受试者的炎症性疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.19 US 61/498,5571.一种包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物，其用于减少或抑制受试者的炎症和/或用于治疗或预防受试者的炎症性疾病。2.如权利要求1所述的组合物，其中，与菊粉颗粒的施用单独地、同时地或依次地使受试者还暴露于促炎性物质或组合物，并且所述包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物用于减少或抑制受试者对于所述促炎性物质或组合物的炎症反应。3.如权利要求2所述的组合物，其中所述促炎性物质或组合物含有包含病原体相关分子模式(PAMP)或者由PAMP组成的物质，并且所述包含菊粉颗粒的组合物用于减少或抑制受试者对于所述PAMP的炎症反应。4.如权利要求2或3所述的组合物，其中将所述包含菊粉颗粒的组合物和所述促炎性组合物同时施用于受试者，例如以这两种组合物的混合物的形式单次给药。5.如前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物还包含如权利要求2或3所述的促炎性物质或组合物，并且任选地进一步包含抗原或过敏原。6.一种药学上可接受的组合物，其包含: (a)菊粉颗粒； (b)包含一种或多种但不多于十种的不同分子种类的病原体相关分子模式(PAMP)或者由一种或多种但不多于十种的不同分子种类的PAMP组成的物质；以及任选地，所述组合物还包含 (C) 一种或多种其它物质，其选自抗体、反义寡核苷酸、蛋白、抗原、过敏原、多核苷酸分子、重组病毒载体、全微生物或全病毒。7.一种试剂盒，其包含:(a)含有包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物的第一容器；和(b)含有包含病原体相关分子模式(PAMP)或者由PAMP组成的物质的第二容器。8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物或如权利要求7所述的试剂盒，其中所述包含PAMP或者由PAMP组成的物质是先天免疫激活剂,包含选自以下的物质或者由选自以下的物质组成=Toll样受体(TLR)、RIG连接酶、NOD样受体、C型凝集素、补体受体、Fe受体、清道夫受体、RNA解旋酶受体或NALP中的一种或多种的激动剂。9.如权利要求1-6或8中任一项所述的组合物或如权利要求7或8所述的试剂盒，其中所述包含PAMP或者由PAMP组成的物质是先天免疫激活剂,包含选自以下的物质或者由选自以下的物质组成:脂磷壁酸、RNA、DNA、CpG寡核苷酸和未甲基化的多核苷酸分子。10.如权利要求1_6、8或9中任一项所述的组合物或如权利要求7-9中任一项所述的试剂盒，其中所述菊粉颗粒包含菊粉或者由菊粉组成，所述菊粉选自Y菊粉、S菊粉和e菊粉中的一种或多种或者这些菊粉中的任意一种或多种与磷酸铝或氢氧化铝的组合。11.如权利要求1-6或8-10中任一项所述的组合物或如权利要求7-10中任一项所述的试剂盒，其中所述包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物、和/或如权利要求4或其任一项从属权利要求所述的促炎性组合物、和/或如权利要求7或其任一项从属权利要求中所述的含有包含病原体相关分子模式(PAMP)或者由PAMP组成的物质的第二容器还包括一种或多种其它物质，所述其它物质选自抗体、反义寡核苷酸、蛋白、抗原、过敏原、多核苷酸分子、重组病毒载体、全微生物或全病毒。12.如权利要求1-6或8-11中任一项所述的组合物或如权利要求7-11中任一项所述的试剂盒，其中所述包含菊粉颗粒或者由菊粉颗粒组成的组合物是包含至少两种菊粉制剂的颗粒或者由至少两种菊粉制剂的颗粒组成的组合物，其中所述制剂在所存在的菊粉的多晶型方面和/或抗原结合载体材料的存在或种类上不同。13.一种用于诱导或调节受试者的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求6或从属于权利要求6时的权利要求8-12中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·佩特洛夫斯基，
申请(专利权)人：瓦克西尼私人有限公司，
类型：
国别省市：