脑功能改善用组合物及改善脑功能的方法技术

本发明专利技术提供用于改善脑功能的低用量且能够经口摄取的组合物及方法。本发明专利技术为一种脑功能改善用组合物，其以X-Pro-Pro-Y（式中，X表示Val或Ile或Asn-Ile中的任一者，式中，Y表示Phe或Leu中的任一者）或其盐作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于改善脑功能的组合物及改善脑功能的方法。
技术介绍
由脑功能的下降引起的症状及疾病有忧郁症、综合失调症、谵妄、痴呆(脑血管性痴呆、阿尔茨海默病等)等。伴随着现代社会的高龄化，特别是痴呆患者的增加成为很大的社会问题。痴呆的症状因人而异，但作为共同见到的症状，可列举出记忆障碍、方向障碍、判断力 思考力的下降等。痴呆中患者数较多的是脑血管性痴呆和阿尔茨海默病。例如，脑血管性痴呆由于因脑血流障碍，大脑皮质、海马体的神经细胞受到损伤，所以出现认知.记忆障碍。因此，除了治疗有可能产生脑血管障碍的高血压、糖尿病、高胆固醇血症等基础疾病以外，还适用改善脑血流的药物、保护脑神经细胞的药物。另一方面，阿尔茨海默病的原因尚未弄清楚，但由于在其患者中观察到脑内的神经递质即乙酰胆碱的水平的下降，所以认为胆碱能神经的功能下降是原因之一(例如、Science, 217，408-414 (1982))。因此，在阿尔茨海默病中，以提高乙酰胆碱的浓度来防止胆碱能神经的功能下降为目的的治疗方法成为主流。目前，作为阿尔茨海默病的治疗药，例如盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂正被市售。但是，盐酸多奈哌齐等乙酰胆碱酯酶抑制剂存在由于具有肝脏毒性、强的副作用而无法长期服用以及高价的问题。此外，作为关于肽显示健忘改善效果的报道，例如报道了 XPLPR (X为L、1、M、F、W)(序列号I)通过300mg/kg的侧脑室内投与或经口投与而显示对东茛菪碱诱发健忘的改善效果，作为其机制之一，暗示了利用脑内C3a受体的乙酰胆碱的释放(日本专利第3898389号公报)。但是，所有肽为了显示作用均需要大量的经口投与、或腹腔内投与、脑室内投与等投与，而不能作为经口摄取的物质显示充分的效果。此外，没有对本专利技术中的肽及其类似物进行评价的报道，关于脑功能改善的作用并不清楚。因此，伴随着高龄化社会的发展，越发强烈期望开发预防由脑功能的下降引起的症状或疾病、进而显示改善效果那样的医药品、以及在食品中的适用优异的更安全的化合物。东茛菪碱被认为作为蕈毒碱`受体拮抗药而引起胆碱能神经的功能下降，由于作为脑功能障碍诱发剂起作用，所以用于阿尔茨海默病治疗药开发时的模型动物制作。关于预防和/或改善由于该东茛菪碱的作用而引起的脑功能障碍的作用，可以通过例如Y字迷宫试验、八方向迷宫试验、被动逃避试验等行为药理试验来证实效果。此夕卜，通过使用正常动物的同样的行为药理试验，可以证实脑功能的改善和/或强化的效果。关于 Val-Pro-Pro-Phe (VPPF)(序列号 2)、Ile-Pro-Pro-Leu (IPPL)(序列号 3)、Asn-1le-Pro-Pro-Leu (NIPPL)(序列号4)及其类似物的功能，作为报道，例如已知有以Val-Pro-Pro-Phe、11 e-Pro-Pro-Leu、Asn-1 I e-Pro-Pro-Leu 作为有效成分的皮肤老化抑制齐U(国际公开第2010/071132号公报)。但是，所有肽均没有评价脑功能改善作用的例子，无法推测作用。
技术实现思路
本专利技术提供用于改善脑功能的、低用量且能够经口摄取的组合物。此外，本专利技术提供改善脑功能的方法。(1)本专利技术为一种脑功能改善用组合物，其以X-Pro-Pro-Y (式中，X表示Val或Ile或Asn-1le中的任一者,式中，Y表示Phe或Leu中的任一者)(序列号2 7)或其盐作为有效成分。(2)本专利技术为一种脑功能改善用组合物，其以Val-Pro-Pro-Phe或其盐作为有效成分。(3)本专利技术为一种脑功能改善用组合物，其以Ile-Pro-Pro-Leu或其盐作为有效成分。(4)本专利技术为一种脑功能改善用组合物,其以Asn-1le-Pro-Pro-Leu或其盐作为有效成分。(5)本专利技术也为根据(1) (4)中任一项所述的组合物，其用于经口摄取。(6)本专利技术也为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物投与X-Pro-Pro-Y(式中，X表示Val或Ile或Asn-1le中的任一者,式中，Y表示Phe或Leu中的任一者)或其盐的步骤。(7)本专利技术也为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物投与Val-Pro-Pro-Phe或其盐的步骤。(8)本专利技术也为一种改善脑功能的方法,包括对非人动物投与Ile-Pro-Pro-Leu或其盐的步骤。(9)本专利技术也为一种改善脑功能的方法，包括对非人动物投与Asn-1le-Pro-Pro-Leu 或其盐的步骤。(10)本 专利技术也为根据(6) (9)中任一项所述的方法，其中，投与为经口投与。附图说明图1表示肽Val-Pro-Pro-Phe (VPPF)的东茛菪碱诱发健忘预防效果。将水(对照)、或东茛菪碱单独、或VPPF500nmol/kg体重或VPPF5000nmol/kg体重与东茛菪碱一起给小鼠投与，分别通过实施例1记载的方法来评价健忘预防效果。图1的纵轴表示自发变换行为变化率。为了确认是否诱发健忘，通过student t检验来进行水投与对照组和单独投与东茛菪碱的东茛菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示相对于水投与对照组P〈0.01。VPPF投与组与东茛菪碱对照组的差异显著性检验通过Dunnett型多重比较检验来进行。#表示相对于东茛菪碱对照组P〈0.05。图2表示肽Ile-Pro-Pro-Leu (IPPL)的东茛菪碱诱发健忘预防效果。将水(对照)、或东茛菪碱单独、或IPPL500nmol/kg体重或IPPL5000nmol/kg体重与东茛菪碱一起给小鼠投与，分别通过实施例2记载的方法来评价健忘预防效果。图2的纵轴表示自发变换行为变化率。为了确认是否诱发健忘，通过student t检验来进行水投与对照组和单独投与东茛菪碱的东茛菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示相对于水投与对照组P〈0.01。IPPL投与组与东茛菪碱对照组的差异显著性检验通过Dunnett型多重比较检验来进行。##表示相对于东茛菪碱对照组P〈0.01。图3表示肽Asn-1Ie-Pro-Pro-Leu (NIPPL)的东茛菪碱诱发健忘预防效果。将水(对照)、或东茛菪碱单独、或NIPPL500nmol/kg体重或NIPPL5000nmol/kg体重与东茛菪碱一起给小鼠投与，分别通过实施例3记载的方法来评价健忘预防效果。图3的纵轴表示自发变换行为变化率。为了确认是否诱发健忘，通过student t检验来进行水投与对照组和单独投与东茛菪碱的东茛菪碱对照组间的差异显著性检验。**表示相对于水投与对照组P〈0.01。NIPPL投与组与东茛菪碱对照组的差异显著性检验通过Dunnett型多重比较检验来进行。#表示相对于东茛菪碱对照组P〈0.05。具体实施方式本专利技术的组合物以肽X-Pro-Pro-Y (式中，X表示Val或Ile或Asn-1le中的任一者，式中，Y 表示 Phe 或 Leu 中的任一者)、即肽 Val-Pro-Pro_Phe、或肽 Ile-Pro-Pro-Leu、或妝 Asn-1Ie-Pro-Pro-Leu、或妝 Val-Pro-Pro-Leu (序列号 5)、或妝 Ile-Pro-Pro-Phe (序列号6)或肽Asn-1le-PiO-PiO-Phe (序列号7)作为有效成分。特别是本专利技术的组合物以妝本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脑功能改善用组合物，其以X‑Pro‑Pro‑Y或其盐作为有效成分，式中，X表示Val或Ile或Asn‑Ile中的任一者，式中，Y表示Phe或Leu中的任一者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：大泽一仁，内田直人，大木浩司，
申请(专利权)人：可尔必思株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP