含有多奈哌齐的经皮吸收制剂制造技术

本发明专利技术提供一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有（a）作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及（b）作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有多奈哌齐或其盐作为有效成分的经皮吸收制剂(transdermal drug delivery systems),更详细地涉及一种经皮吸收制剂,其包括含药基质层，所述含药基质层使用丙烯酸橡胶混合物(acrylate-rubber hybrid)粘合剂来形成基质。
技术介绍
痴呆是指以健忘、智力退化、性格改变、行为异常等综合的认知障碍为特征的综合征。这种症状作为与中枢神经系统-脑相关的退行性脑神经疾病，通过诱发中枢神经系统退行性疾病的神经细胞慢慢凋亡，从而导致神经网络的非可逆功能障碍，最终导致相应人体功能的永久损害。退行性脑神经疾病的共同特征为使整体或特定的细胞凋亡，而分化的神经细胞不具有再生能力，因此神经细胞的凋亡最终表现为非可逆的脑功能缺失。人们还没有完全查明发生痴呆的原因，并且因具有多种病因学、病理生理学因素，目前还没有单独给药的痴呆治疗剂。但是，间接地获知在痴呆患者的脑中，合成乙酰胆碱(ACh)的乙酰胆碱转移酶(ChAT)减少至2(Γ30%，此外，获知作为神经递质的乙酰胆碱浓度减少16 30%左右。由此，作为间接的治疗方法，人们一直在对抑制胆碱酯酶(ChE)的抑制剂开发方面进行研究。所述胆碱酯酶为使作为神经递质的乙酰胆碱水解的酶。胆碱酯酶具有乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁基胆碱酯酶(BuChE)两种形态。所述乙酰胆碱酯酶为将介导体内副交感神经活性的神经递质之一的乙酰胆碱水解为`胆碱和乙酸酯的酶，其形成于内质网膜，并向细胞膜移动，从而实施其功能。所述酶分布在胆碱神经及其周围，尤其在肌神经接点处分布最多，并且在血浆、肝脏及其它组织中也发现有该酶，其是一种重要的酶。因此，目前所使用的阿尔茨海默氏痴呆治疗剂大部分为作为乙酰胆碱分解酶的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中包括多奈哌齐(Donepezil，商品名:安理申)、利伐司替明(Rivastigmin,商品名:艾斯能)、加兰他敏(Galantamine,商品名:利忆灵)等。在所述乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐作为在1996年由美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于痴呆患者的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默氏痴呆的轻度及中度以上的痴呆。所述多奈哌齐为具有以下效能的药物，该药物可逆地抑制作为乙酰胆碱分解酶的乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶，通过上述抑制功能，使作为神经递质的乙酰胆碱低于普通人的阿尔茨海默氏患者脑中的乙酰胆碱含量增加，从而激活脑中的胆碱能神经元。目前所使用的多奈哌齐制剂为片剂形态，通过口服给药的方式施用于阿尔茨海默氏痴呆患者。但是有报道称，多奈哌齐口服制剂不能避免首过代谢，其结果容易影响到肝功能,而且在消化道中以高浓度存在，因此对消化道有副作用。此外，对于痴呆症状严重的患者，会有经口给药方面存在困难的情况，为了解决上述问题，在日本专利公开第1999-315016号中公开有一种软膏及用于直肠给药的栓剂。但是这些制剂为I次给药，不适合将有效成分经过长时间持续地进行给药。在美国专利公开第2004/0258741号及韩国专利公开专利第10-2005-0037405号中，公开了一种利用苯乙烯-异戍二烯-苯乙烯(styrene-1soprene-styrene, SIS)及/或聚异丁烯(polyisobutylene, PIB)系列的合成橡胶类高分子的经皮吸收制剂。但是,因多奈哌齐渗透皮肤的速度较低，为了克服该问题，将面积制成所需面积以上，因此通过I次给药对患者施用广2天经皮吸收制剂时，会降低患者的依从性。而且，当所述经皮吸收制剂在基质内的药物浓度大于8%以上的情况下，会生成固体结晶，从而降低粘合力、产生皮肤渗透速度不均匀及保存方面的问题，因此难以含有高浓度的药物。此外，在美国专利公开第2010/0080842 号、第 2008/0138388 号及 2009/0175929号中公开有一种经皮吸收制剂，该制剂使用了具有羧酸官能团或羟基官能团的丙烯酸类粘合剂，并且还使用了特定的渗透促进剂或特定的结晶型多奈哌齐(形态-B结晶)或特定结晶化抑制剂(具有羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物)。但是，将丙烯酸类粘合剂用作经皮吸收制剂的基质的情况下，由于在粘合剂层中多奈哌齐和丙烯酸类高分子间相互作用，因此会降低药物在粘合层内的扩散速度，还会降低药物从粘合层向皮肤的移动速度，为了改善这些问题，韩国专利公开第10-2009-0101667号公开有一种经皮吸收制剂，该制剂使用了乙烯醋酸乙烯酯(EVA, ethylene vinyl acetate)粘合剂,并且还使用了松香酯树脂作为结晶化抑制剂。
技术实现思路
要解决的技术问题本专利技术提供一种经皮吸收制剂，其含有作为有效成分的多奈哌齐或其盐，所述经皮吸收制剂不仅表现出高皮肤透过率，而且可以持续地维持对治疗有效的血中浓度，至少可维持24小时以上。此外，所述经皮吸收制剂在长时间保存时，可以防止多奈哌齐的再结晶化，可以维持皮肤透过率不变。S卩，本专利技术提供一种含多`奈哌齐经皮吸收制剂，其表现出持续维持24小时以上的高皮肤透过率，并且具有优异的稳定性。技术方案根据本专利技术的一个实施方式，提供一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有(a)作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及(b)作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。根据本专利技术的一个具体例，所述经皮吸收制剂可以包括支持层、含药基质层及剥尚层O优选地，可以使用丙烯酸类聚合物(acrylic polymer)作为所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂，所述丙烯酸类聚合物包含使用橡胶大分子单体进行嫁接的C4I18烷基丙烯酸橡胶单体，所述橡胶大分子单体具有-30°C以下的玻璃转化温度。以含药基质层总重量计，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的含量可以为6(Γ90重量％的范围。在根据本专利技术的经皮吸收制剂中，以含药基质层总重量计，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为5 40重量％的范围。本专利技术的经皮吸收制剂还可以包括丙烯酸酯类或甲基丙烯酸酯类聚合物作为结晶化抑制剂，以含药基质层总重量计，所述结晶化抑制剂的含量可以为f 10重量％的范围。所述结晶化抑制剂可以为甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的共聚物，所述甲基丙烯酸丁酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸甲酯的重量比为1:2:1。此外，本专利技术的经皮吸收制剂，还可以包括渗透促进剂，所述渗透促进剂选自萜烯类(Terpenes )、表面活性剂类(surfactants)、聚氧乙烯烧基醚类(polyoxyethylenealkyl ethers)、脂肪醇类(fatty alcohols)、糖酯类(sugar esters);丙三醇(glycerol)、2-乙基己酸烧基酯类(alkyl2_ethyl hexanates)、玻拍酸二乙氧基乙酯(diethoxylethylsuccinate)中的一种以上。以含药基质层总重量计，所述渗透促进剂的含量可以为f 20重量％的范围。所述渗透促进剂选自聚乙二醇棕榈仁油甘油酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚甘油三油酸酯、月桂醇及油醇中的一种以上。有益效果本专利技术的经皮吸收制剂使用丙烯酸橡胶混合物粘合剂构成基质，从而能够提高多奈哌齐从基质层扩散的速度。因此，根据本专利技术的经皮吸收制剂不仅表现出高的皮肤透过本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.30 KR 10-2010-00624331.一种经皮吸收制剂，其包括含药基质层，所述基质层含有(a)作为有效成分的多奈哌齐或其药学上可接受的盐及(b)作为粘合剂的丙烯酸橡胶混合物。2.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述经皮吸收制剂包括支持层、含药基质层及剥离层。3.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂为丙烯酸类聚合物，所述丙烯酸类聚合物包含使用橡胶大分子单体进行嫁接的C4I18烷基丙烯酸橡胶单体，所述橡胶大分子单体具有_30°C以下的玻璃转化温度。4.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐的含量为5 40重量％的范围。5.根据权利要求1所述的经皮吸收制剂，其特征在于，以含药基质层总重量计，所述丙烯酸橡胶混合物粘合剂的含量为6(Γ90重量％的范围。6.根据权利要求1飞中任一项所述的经皮吸收制剂，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔厚均，全名宽，
申请(专利权)人：纳尔制药有限公司，
类型：
国别省市：