经皮吸收类制剂制造技术

一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，在所述的膏药料层中含有溶解态的、不低于５ｗｔ％比例的氯丁喘胺和一种粘合剂。本发明专利技术的制剂在膏药料层中保留了高浓度的、完全溶解态的活性组分氯丁喘胺。因此，它不会因随时间推移而出现药物结晶沉积所导致的药物释放特性和粘合特性的时间－过程方面的改变。本发明专利技术的制剂在药物的经皮吸收、特别是起始给药阶段的经皮吸收率方面占优；本发明专利技术的制剂通过长期维持有效血浓度而表现出优良的有效期限；且本发明专利技术的制剂在粘合特性、诸如与皮肤的粘合特性方面几乎不随时间而改变。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种经皮吸收类制剂，在将其施用于皮肤表面时，该制剂可以使氯丁喘胺通过皮肤持续给药入机体。更具体地说，本专利技术涉及一种施用于皮肤表面时在与皮肤的粘合方面、在氯丁喘胺的起始吸收特性方面占优并且能够维持氯丁喘胺在血液中的有效浓度的经皮吸收类制剂。氯丁喘胺通过选择性地刺激交感神经β2受体而具有扩张支气管作用。因此，将它广泛用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等以试图缓解呼吸道狭窄患者的呼吸困难。例如，一般通过口服片剂等对机体给予氯丁喘胺。然而，这种方法面临着下列问题即对婴幼儿等给药所面临的困难、由急剧增加的血药浓度所导致的副作用的出现、短期药效等。为了解决这些问题，已经开发了含有各种药物的经皮吸收类制剂以便通过皮肤表面给药入机体。就氯丁喘胺而言，日本专利未审公开号5-194202(LTS Lohmann Therapie Systeme)、日本专利未审公开号5-238953(ZambonGroup S.pA)、日本专利未审公开号7-285854(Ntto Denko Corporation)和日本专利未审公开号7-25669(Nitro Denko Corporation)建议使用其经皮吸收类制剂。这些公开文献大部分涉及一种在膏药料层中含有的氯丁喘胺浓度不低于药物在粘合剂中溶解度的制剂，其中在膏药料层中部分分散有结晶态的氯丁喘胺。一般来说，认为溶解在膏药料层中的药物的较高浓度可导致较高的药物经皮吸收率，并且认为药物在膏药料层中的较高含量可导致较长期的药物释放。然而，一般难以实现在用于形成膏药料层的聚合物中稳定地保持高浓度溶解态的药物。因此，正如上述现有技术的公开文献中所公开的，为了达到令人满意的经皮吸收率和药物持续释放的要求，在膏药料层中应包含高浓度的、不低于药物在粘合剂中溶解度的药物而部分药物应以结晶态存在于膏药料层中。膏药料层中含有固体药物结晶的制剂在与皮肤接触时容易受到药物结晶在膏药料层表面上沉积的影响，从而降低与皮肤的粘合特性。由于药物分子在聚合物中的扩散速率显著低于在液体中的扩散速率，所以药物结晶不会快速沉积在膏药料层中。预计药物在膏药料层中逐步结晶化过程随时间的推移会影响制剂对皮肤的粘合特性和药物的释放特性。当所含有的药物的浓度不低于其在粘合剂中的溶解度时，膏药料层中含有部分结晶态药物的制剂不会形成具有足够稳定性的制剂质量。这在实现制剂的优良的经皮吸收、长期的功效和优良的皮肤粘合特性方面形成一个较高的起点。基于上述原因，本专利技术目前提供了一种含有以不低于5wt％的高浓度溶于膏药料层的氯丁喘胺的经皮吸收类制剂。由此，本专利技术提供了下列技术方案。(1)一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，所述的膏药料层含有溶解态的、不低于5wt％比例的氯丁喘胺和一种粘合剂。(2)上述(1)的皮吸收类制剂，其中粘合剂是一种丙烯酸粘合剂或一种橡胶粘合剂。(3)上述(2)的的经皮吸收类制剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种不低于50wt％比例的聚合物，该聚合物包括烷基(甲基)丙烯酸酯，其中烷基含有4-12个碳原子。(4)上述(2)的经皮吸收类制剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种包括烷基(甲基)丙烯酸酯、其中烷基含有4-12个碳原子的聚合物和一种分子中具有至少一个不饱和双键且侧链上有一个官能基的官能单体，所述的聚合物所占比例不低于60-98wt％且所述的官能单体所占比例为2-40wt％。(5)上述(4)的经皮吸收类制剂，其中官能单体的官能基选自下列基团组成的组羧基、羟基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基和酰氧基。(6)上述(4)经皮吸收类制剂，其中官能单体选自下列物质组成的组(甲基)丙烯酸、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯。(7)上述(2)的经皮吸收类制剂，其中橡胶粘合剂包括至少一种聚合物，该聚合物选自由聚异丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物组成的组。(8)上述(1)-(7)中任意一项的经皮吸收类制剂，其中膏药料层进一步含有至少一种5-50wt％比例的添加剂，该添加剂选自下列物质组成的组含有12-16个碳原子的脂肪酸酯、含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯、含有6-10个碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。附附图说明图1是表示实验例3中氯丁喘胺血浓度的时间一过程变化的示意图。本专利技术的经皮吸收类制剂在膏药料层中含有高浓度、溶解态的氯丁喘胺。本专利技术的经皮吸收类制剂甚至在高浓度下也不会出现药物结晶的沉积现象。它在膏药料层中含有完全溶解态的的氯丁喘胺，使得该制剂表现出优良的药物经皮吸收特性、在起始给药阶段特别优良的经皮吸收率、因长期维持有效血浓度所导致的优良功效期以及诸如与皮肤粘合这样的粘合特性的降低的时间一过程的改变。将在本专利技术经皮吸收类制剂中所含的氯丁喘胺溶于膏药料层中的粘合剂且它应以溶解态存在。当膏药料层中氯丁喘胺为结晶态时它随时间的推移而作为结晶沉积。随时间的推移，这一现象可不合需要地依次改变制剂的与皮肤的粘合特性、经皮吸收特性和药物的释放特性。本文所用的溶解态的氯丁喘胺指的是在膏药料层中无法目测或无法经显微镜观察到氯丁喘胺结晶，从而使膏药料层是均匀的。常规制剂在膏药料层中含有的溶解态氯丁喘胺的浓度仅能够达到不超过3wt％，而本专利技术首次实现了制剂中含有的溶解态的氯丁喘胺的浓度为不低于5wt％、优选不低于10wt％。在本专利技术中，仅要求氯丁喘胺在膏药料中的浓度不低于5wt％以便达到所需的作用。对膏药料层中所含的粘合剂没有特别的限制，条件是它可以将氯丁喘胺溶于膏药料层并使其溶解度达到不低于5wt％。为了更好地与皮肤粘合，特别优选丙烯酸粘合剂和橡胶粘合剂。上述丙烯酸粘合剂包括以通过聚合烷基(甲基)丙烯酸酯获得的聚合物和共聚物为实例的丙烯酸聚合物。此处烷基(甲基)丙烯酸酯的烷基优含有4-12个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基(甲基)丙烯酸酯的实例包括丁基(甲基)丙烯酸酯、叔丁基(甲基)丙烯酸酯、戊基(甲基)丙烯酸酯、己基(甲基)丙烯酸酯、庚基(甲基)丙烯酸酯、辛基(甲基)丙烯酸酯、异辛基(甲基)丙烯酸酯、壬基(甲基)丙烯酸酯、异壬基(甲基)丙烯酸酯、癸基(甲基)丙烯酸酯、十一烷基(甲基)丙烯酸酯、十二烷基(甲基)丙烯酸酯、2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯等。优选以不低于50wt％、更优选不低于60wt％的比例聚合这种烷基(甲基)丙烯酸酯。本专利技术中所用的丙烯酸聚合物可以是一种通过将上述烷基(甲基)丙烯酸酯与一种或多种来自下列单体的单体进行共聚合所获得的共聚物。所述的单体实例为分子中含有至少一个不饱和双键且在侧链上有一个诸如羧基、羟基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基、酰氧基等这样官能基的官能单体。其特殊的实例包括烷氧基修饰的烷基(甲基)丙烯酸酯单体，诸如2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和2-乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯基乙酸酯、丙酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、(甲基)丙烯酸、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯等，其中已经用含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，所述的膏药料层含有溶解态的、不低于５ｗｔ％比例的氯丁喘胺和一种粘合剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：仲野善久，堀光彦，山本启二，大塚三郎，
申请(专利权)人：日东电工株式会社，北陆制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]