褪黑素磷脂复合物、其透皮给药制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种褪黑素磷脂复合物，由褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中复合、除去非质子性溶剂后得到。本发明专利技术还提供了一种褪黑素磷脂复合物的制备方法，含上述褪黑素磷脂复合物的褪黑素透皮给药制剂。本发明专利技术提供的褪黑素磷脂复合物在光照及高湿条件下较为稳定，有利于褪黑素的进一步研发利用。本发明专利技术提供的褪黑素透皮给药制剂的累计皮肤透过率高，且在皮肤中的残留量低，不会引起宿醉现象，尤其是褪黑素凝胶，经皮给药后在6～10h内的累计皮肤透过率达到90％以上，有利于维持整夜的良好睡眠效果，且不会引起宿醉现象。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，尤其涉及一种褪黑素磷脂复合物、其透皮给药制剂及其制备方法。
技术介绍
褪黑素(melatonin)又称为美拉酮宁、抑黑素、松果腺素，化学名称为N-乙酰基-5-甲氧基色胺，分子式为C13N2H16O2，分子结构如式(I)所示：褪黑素是松果体分泌的一种神经内分泌激素，具有广泛的生物学作用，对生物的昼夜节律、性成熟及生殖、免疫反应、肿瘤、衰老等均有调节作用。褪黑素的分泌昼低夜高(夜间高于日间1～2倍)，与光亮周期、睡眠生物节律性一致，当褪黑素分泌与昼夜循环不同步时，则可能发生睡眠失常。因此，外源性补充褪黑素可使体内的褪黑素水平维持在合理的状态，可以调整和恢复昼夜节律，不仅能加深提高睡眠质量，更重要的是改善整个机体的机能状态，提高生活质量，延缓衰老的进程。目前国内外已有许多含褪黑素的制剂上市或在研，包括口服制剂、注射剂、透皮给药制剂等，但是，褪黑素在光照或高湿条件下较为敏感，容易发生降解，这些因素对褪黑素及其制剂的开发造成一定困难，且会提高研发成本。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种褪黑素磷脂复合物，本专利技术提供的褪黑素磷脂复合物在光照及高湿条件下较为稳定，有利于褪黑素的进一步研发利用。本专利技术的目的之二在于提供一种褪黑素透皮给药制剂，其包含褪黑素磷脂复合物，累计皮肤透过率较高，且在皮肤中的残留量较低，不会引起宿醉现象。<br>本专利技术的目的之三在于提供一种褪黑素凝胶，其包含褪黑素磷脂复合物，经皮给药后在6～10h内的累计皮肤透过率达到90％以上，有利于维持整夜的良好睡眠效果，且不会引起宿醉现象。本专利技术提供了一种褪黑素磷脂复合物，由褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中复合、除去非质子性溶剂后得到。可以认为，本专利技术提供的褪黑素磷脂复合物由褪黑素和磷脂组成。本专利技术直接将褪黑素和磷脂在非质子性溶剂复合，具体而言，可以将褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中避光搅拌复合。其中，所述褪黑素和磷脂的摩尔比优选为1:1～5，更优选为1:1～3，最优选为1:2。所述褪黑素在所述非质子性溶剂中的浓度为5mg/mL以下，优选为3.5mg/mL～5mg/mL。褪黑素和磷脂的复合温度优选为20℃～60℃，更优选为35℃～50℃；褪黑素和磷脂的复合时间优选为1h～6h，更优选为2h～4h。具体而言，可以将褪黑素和磷脂在非质子性溶剂混合，在水浴中避光搅拌复合。在本专利技术中，所述磷脂可以为合成磷脂或天然磷脂，可以选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的至少一种或多种，但并不限于上述磷脂；所述磷脂优选为大豆磷脂。在本专利技术中，所述非质子性溶剂包括但不限于氯仿、乙醚、丙酮、二氧甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、丙醇或丁醇的一种或两种以上混合物，优选为乙酸乙酯。将褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中避光搅拌复合，去除其中的非质子性溶剂，即可得到褪黑素磷脂复合物。本专利技术对去除非质子性溶剂的方法没有特殊限制，可以为旋转蒸发等本领域技术人员熟知的方法。去除非质子性溶剂后对得到的产物进行低温真空干燥，即可得到褪黑素磷脂复合物。得到褪黑素磷脂复合物后，对其进行紫外光谱分析和红外光谱分析，结果表明，褪黑素磷脂复合物中褪黑素的发色基团结构未发生变化，且褪黑素与磷脂形成了复合物而非新的化合物，也非混合物。得到褪黑素磷脂复合物后，对其进行高温、高湿和光照影响因素实验，实验结果表明，本专利技术制备得到的褪黑素磷脂复合物在高温、高湿及光照条件下均较为稳定，尤其是在高湿及光照条件下，稳定性明显高于褪黑素。本专利技术提供的褪黑素磷脂复合物由褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中复合、除去非质子性溶剂后得到，极大地提高了褪黑素的稳定性，尤其是在高湿和光照条件下的稳定性，从而便于褪黑素的进一步开发利用，并降低其研发成本、运输成本及使用成本。市场上的褪黑素口服制剂分别有普通制剂和缓释制剂两类。褪黑素的半衰期较短，仅为30～50min，褪黑素普通制剂起效迅速但作用时间短，会面临服药后约1～2小时，褪黑素浓度即下降，不能很好地维持整夜的良好睡眠效果。失眠患者会半夜转醒，或需要补服褪黑素制剂，从而再次入睡，对于希望获得正常良好睡眠效果的失眠者来说这无疑十分困扰，因此褪黑素缓释制剂的助眠效果大大优于普通制剂。褪黑素口服制剂服用方便、易于被患者接受，但口服褪黑素具有显著的肝脏“首过效应”，且生物利用度低、变异系数高。J.B.Fourtillan等研究表明，健康成人口服褪黑素的绝对生物利用度从1％到37％不等，女性的绝对生物利用度为16.8％，约为男性的2倍，且性别间的血药峰浓度也存在明显差异，显著的“首过效应”和胃肠道对褪黑素吸收的差异性都是造成生物利用度变异系数高的原因(Fourtillan,J.,et al.,Bioavailability of melatonin in humans after day‐time administration of D7melatonin.Biopharmaceutics&drug disposition,2000.21(1):p.15-22.)。此外，进食会降低褪黑素的吸收速率和血药峰浓度，并且对于有吞咽困难的患者或老年人，口服褪黑素也会带来诸多不便。为克服褪黑素口服生物利用度低的缺点，国外有学者对褪黑素注射剂进行了研究，但褪黑素在水中的溶解度低，对光敏感，且在水溶液中不稳定，这些因素对褪黑素注射剂的开发造成一定困难，且会提高研发成本，更重要的是，注射剂的给药方式大大降低了治疗的方便性，不易于患者将褪黑素用来进行寻常的治疗或保健(Johns,J.R.,An intravenous injection of melatonin:formulation,stability,pharmacokinetics and pharmacodynamics.JAASP,2012.1(1):p.32-43.)。透皮给药系统或经皮治疗系统(transdermal drug delivery systems,transdermal therapeutic systems,简称TTDS,TTS)(王晓波.《药物运释系统》.中国医药科技出版社)系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防疾病的作用。与片剂、注射剂等传统的剂型相比，透皮给药能避免...

【技术保护点】
一种褪黑素磷脂复合物，由褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中复合、除去非质子性溶剂后得到。

【技术特征摘要】
1.一种褪黑素磷脂复合物，由褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中复合、除
去非质子性溶剂后得到。
2.根据权利要求1所述的褪黑素磷脂复合物，其特征在于，所述褪黑素
和磷脂的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～3。
3.根据权利要求1所述的褪黑素磷脂复合物，其特征在于，所述磷脂选
自大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二棕
榈酰磷脂酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的一种或多种，优选为大豆磷脂。
4.根据权利要求1所述的褪黑素磷脂复合物，其特征在于，所述非质子
性溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氧甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、丙
醇或丁醇的一种或两种以上混合物，优选为乙酸乙酯。
5.一种褪黑素磷脂复合物的制备方法，包括：
a)将褪黑素和磷脂在非质子性溶剂中避光搅拌复合；
b)除去步骤a)得到的产品中的非质子性溶剂，得到褪黑素磷脂复合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述褪黑素和磷脂摩
尔比为1:1～5，优选为1:1～3。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述褪黑素在所述非
质子性溶剂中的浓度为5mg/mL以下，优选为3.5mg/mL～5mg/mL。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述复合的温度为20
℃～60℃，优选为35℃～50℃；所述复合的时间为1h～6h，优选为2h～4h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷
脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂
酰胆碱和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的一种或多种，优选为大豆磷脂；
所述非质子性溶剂选自氯仿、乙醚、丙酮、二氧甲烷、四氢呋喃、乙酸
乙酯、乙醇、丙醇或丁醇的一种或两种以上混合物，优选为乙酸乙酯。
10.一种褪黑素透皮给药制剂，包括权利要求1～4任意一项所述的褪黑
素磷脂复合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨舒隽，谢恒，杨伟，黄芳，
申请(专利权)人：广州共禾医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44