【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及由廉价易得、经济适用的甜菊苷合成exo-亚甲基内酯型四环二萜类化合物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤方面的应用。
技术介绍
:恶性肿瘤是目前危害人民生命和健康的严重疾病之一，是新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁。因此，开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。从天然产物出发寻找高效低毒的抗癌化合物一直抗癌药物开发的一个重要方面。其中，二萜类化合物因其独特药理作用受到了广泛的关注，有些已成为药物上市，如紫杉醇，丹参，冬凌草甲素等。甜菊苷是从甜叶菊叶片中提取出来的一种天然甜味剂，具有高甜度、低热能、易溶解、高稳定性等特点，其甜度是蔗糖的250 300倍，热值只有蔗糖的1/300。研究表明，除了作为甜味剂之外，甜菊苷和它的代谢产物甜菊醇以及异甜菊醇还具有抗高血压、抗炎、抗肿瘤等作用。甜菊苷能够抑制哺乳细胞中由12-0-十四烷佛波酯-13-醋酸酯(TPA)诱导的肿瘤的形成，异甜菊醇能够抑制DNA聚合酶以及人的DNA拓扑异构酶 II (Pharmacol.Therapeut.2009,121,41)。exo-亚甲基内酯是天然产物结构中一个很重要的部分，含有exo-亚甲基内酯结构的化合物一般具有多种生物活性，例如抗肿瘤:斑鸠菊苦素(vernolepin), (Science,1968,161, 789)、芳香椎心菊素(aromaticin)， (J.Med.Chem.1971,14,1147)、苦地胆苦素(elephantopin), (J.0rg.Chem.1969, 34, 3867);...
【技术保护点】
具有下列结构通式为(I、II)的新颖四环二萜类化合物及其药学上可接受的盐：其中：通式(I、II)结构中，R1表示H、CH3、OH、OR3、NR3R4、OCOR3、NHCOR3、COOH、COOR3、CONR3R4、COOX、CH2OH、CH2OR3；R2表示H、OH、OR3、OCOR3、OCOR3R4、NR3R4、F、Cl、Br、I；R3、R4表示H、取代或非取代的直链或带支链的烃基、苯基、苄基、萘基，其中m＝1～8；X表示Li、Na、K、NH4+；上述直链或带支链的烃基可表述为：(1)C1～C10烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等；(2)C3～C10环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；(3)C3～C10烯基：烯丙基、丁烯基、2?丁烯基、戊烯基、2?戊烯基、3?戊烯基等；(4)C3～C10炔基：丙炔基、丁炔基、2?丁炔基、戊炔基、2?戊炔基、3?戊炔基等；FSA00000603917000011.tif,FSA00000603917000012.tif,FSA00000603917000013.tif
【技术特征摘要】
1.有下列结构通式为(1、II)的新颖四环二萜类化合物及其药学上可接受的盐:2.有通式(1、II)结构的化合物的制备方法: A、通式(I)中，当R1为C00H, R2为OH时，其制备方法如下: (i)将甜菊苷溶于水，再加入高碘酸钠。室温搅拌8-100h，然后加入KOH或NaOH，加热回流l-12h后，待反应液温度降至室温。加入冰乙酸、或稀盐酸调PH值至6-7，有白色絮状物析出。乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤两次。无水硫酸钠干燥，蒸干得甜菊醇(Steviol)。( )甜菊醇与氯甲基甲醚(M0MC1)反应，使用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三乙烯二胺碱性物质，得甜菊醇的甲氧基甲酯。(iii)将甜菊醇的甲氧基甲酯溶于丙酮或THF或DMF或醇类溶剂中，加入二氧化硒，过氧叔丁醇。O 100°C下搅拌24小时，蒸干溶剂，得到15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯。(iv)15-羟基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于丙酮或THF或DMF中，加入PDC或PCC，在O .100°C下搅拌5 100小时，得到15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯。(v)15-羰基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于CH2Cl2或THF中，加入对甲苯硫酚或苯硫酚或苯硫酚的各种取代物或苄硫醇，三乙胺或氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液，O 100°C搅拌I 50h，得15-羰基-17-(4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯。(vi)15-羰基-17- (4-甲基)苯硫基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于二氯甲烷或氯仿中，加入间氯过氧苯甲酸，碳酸氢钠，反应在O 40°C搅拌5 10011，得8，15_内酯_17_(4_甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯。(vii)8,15-内酯-17-(4-甲基)苯砜基甜菊醇的甲氧基甲酯溶于THF中，加入DBU，O 60°C搅拌5 IOOh,得8,15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯。(viii)8，15-内酯甜菊醇的甲氧基甲酯溶于THF中，加入10%HC1，0 80°C搅拌I .10011，得8，15_内酯甜菊醇。B、通式(I)中，当R1为CH2OH,R2为OH时，其制备方法如下: (i)以甜菊苷为原料，参照A中的条件得到13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯。( )将13-甲氧基亚甲基氧甜菊醇的甲氧基甲酯溶于无水THF中，加入LiAlH4，加热回流反应I 20h，13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇。(iii)将13-甲氧基亚甲基氧-19-羟甲基甜菊醇溶于DMF或THF中，依次加入三乙胺，乙酸酐，再加入DMAP，室温下反应3 40h。蒸干溶剂得13-甲氧基亚甲基氧-19-乙酰氧基亚甲基甜菊醇。(iv)参照A中的条件(iii)、(iv)，将1...
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