一种多羟基异黄酮的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种多羟基异黄酮的制备工艺，该多羟基异黄酮包括4',6,7-三羟基异黄酮和3',4',6,7-四羟基异黄酮。本发明专利技术以廉价易得的化工原料：3,4-二甲氧基苯酚、3,4-二甲氧基苯乙腈及对羟基苯乙腈为起始原料，通过对Hoesch反应、增碳关环反应及脱甲基保护等三步反应的优化研究，分别实现了4',6,7-三羟基异黄酮和3',4',6,7-四羟基异黄酮的大量制备。本发明专利技术具有经济、高效、环保、安全、易于工业化等特点。所述4',6,7-三羟基异黄酮和3',4',6,7-四羟基异黄酮可用于医学、食品卫生等方面的新药研究及开发。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物制药领域，特别涉及一种多羟基异黄酮的制备工艺。
技术介绍
异黄酮是大豆中一类重要的非营养素成分，早年研究显示其具有显著的防治癌症作用(Steemas A, et al.Environ Toxicol Pharmacol, 1999, 7 (3), 209-211)。分子水平的研究证实，异黄酮具有抑制乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌细胞系的生长繁殖的作用(Lamartiniere CA,et al.Chemoprevents Mammary Cancer,1995,208,120-120.;Park JH,Oh EJ7Choi YH, et al.1nt J Oncol，2001，18 (5)，997-1002)。而流行病学调查表明，西方发达国家的乳腺癌、前列腺癌和直肠癌等的发病率是以大豆为主食之一的发展中国家(如中国、韩国及日本)的4 10倍(孙家莉.天津药学，2001; 13 (2)，10-12)。目前，异黄酮的研究及应用十分广泛，除抗癌作用，大豆异黄酮还有很多其他重要的生理药理活性，如抗心血管疾病、防治骨质疏松等，尤其是因为它具有强清除体内自由基和自身作为食品安全无毒的特性，多应用于抗衰老的保健品中。4’，6，7-三羟基异黄酮(T2)和3’，4’，6，7_四羟基异黄酮(T3)两个化合物均为多羟基异黄酮类化合物；有文献报道4’，6，7-三羟基异黄酮(T2)具有强的抗氧化能力及抑制脂质体聚集的能力，其来源是通过萃取韩国的一种大豆而获得(FoodChemistry2011,129，183-187)，同时T2还对结肠癌具有较好的预防治疗效果(Carcinogenesis.2011,4:629-635.)。T3属于四羟基异黄酮，结构新颖，其活性研究报道甚少。目前，4’，6，7-三羟基异黄酮和在市场上仅以毫克 克级销售，且价格昂贵。T3的合成工艺目前并未见文献报道，只是被证实存在于大豆苷元(主要的大豆异黄酮)代谢产物中(Archives of Microbiology，164(6), 428-34;1995)。有文献报道(Bioorganic&MedicinalChemistry, 2007,15 (23), 7408-7425),以3，4- 二羟基苯酚、对羟基苯乙腈为起始原料，经Hoesch反应和增碳关环两步反应，合成4’，6，7-三羟基异黄酮(Τ2)。该路线虽简洁，但Hoesch反应收率低，且增碳关环反应操作繁琐，使得Τ2的合成效率较低，，难以大量制备。同时，由于3，4-二羟基苯酚稳定性差，不易获得而价格昂贵，导致Τ2的合成成本非常高。GoTo等(Chemical&PharmaceuticalBulletin, 2009，57 (4)，346-360;)以3，4- 二羟基苯酚、对羟基苯乙酸为原料，采用一锅煮方法，合成4’，6，7-三羟基异黄酮(T2)。该法虽路线简短，操作简单，但收率也很低(8%)，且原料较昂贵，不易获得，无法实现工业化大量生产制备。综上所述，制备4’，6，7-三羟基异黄酮(T2)和3’，4’，6，7_四羟基异黄酮(T3)，目前还没有经济、高效的实验室研究合成工艺，更无相关大批量生产制备工艺报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种多羟基异黄酮的制备工艺，所述多羟基异黄酮包括4’，6，7-三羟基异黄酮(T2)和3’，4’，6，7-四羟基异黄酮(T3)，该工艺具有简便、高效、环保、易于工业化生产等特点，为进一步研究多羟基异黄酮类化合物的药理作用奠定了物质基础。本专利技术的技术方案是:4’，6，7-三羟基异黄酮的制备工艺，有以下步骤:本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4“,6,7?三羟基异黄酮的制备工艺，其特征在于，有以下步骤：1）1,4?二氧六环溶剂中，室温时，加入13?15mol无水氯化锌，通入干燥氯化氢至溶液饱和，然后加13?15mol对羟基苯乙腈反应4?6h后加入13mol3,4?二甲氧基苯酚，反应30?36h；随后加入到80~120L5%稀盐酸中，在温度为85℃水解1?2h，得到2,4`?二羟基?4,5?二甲氧基脱氧安息香；2）N,N?二甲基甲酰胺溶剂中加入7mol步骤1）所得2,4`?二羟基?4,5?二甲氧基脱氧安息香，在温度为0?10℃时，将42mol的BF3.Et2O加入其中，反应30min，得A溶液；另一容器中加入N,N?二甲基甲酰胺有机溶剂，加入14mol?PCl5于50℃反应30min后加至A溶液中，室温反应8?12h，随后加入到80?100L10%稀盐酸中，在温度为85℃水解1?2h，得到4“?羟基?6,7?二甲氧基异黄酮；3）二氯甲烷或者三氯甲烷有机溶剂中，在温度为0?10℃时，加入35mol的无水三氯化铝及35mol的二甲基硫醚，反应0.5?1h，加入7mol步骤2）所得的4“?羟基?6,7?二甲氧基异黄酮，于室温反应8?12h后，加入到100?140L0~5℃ 10%HCl溶液中水解2h后,得到4“,6,7?三羟基异黄酮，经重结晶精制，得纯度为99.4%的4“,6,7?三羟基异黄酮产品。FDA00002745120500011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种4’，6，7-三羟基异黄酮的制备工艺，其特征在于，有以下步骤:2.一种3’，4’，6，7-四羟基异黄酮的制备工艺，其特征在于有以下步骤:3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于:步骤1)、2)、3...

【专利技术属性】
技术研发人员：李蓉，阳章友，刘晶，罗圣霖，马婷，郝玉徽，任泂，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学军事预防医学院，
类型：发明
国别省市：