T细胞介导的免疫病症的治疗制造技术

一种用于抑制T细胞活化的方法，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的细胞群体与有效量的STRO-1+细胞和/或由其得到的可溶性因子接触以抑制T细胞活化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】T细胞介导的免疫病症的治疗领域本专利技术提供用于在离体或体内抑制T细胞活化的方法和组合物。所述方法和组合物适用于治疗由过度或异常T细胞活化引起的病症，诸如自体免疫性疾病。背景⑶4+T淋巴细胞(在本文中称为⑶4+T细胞)由于其在击退感染和潜在癌性细胞时提供给其它白细胞的“帮助”而在免疫系统中起中枢作用。CD4+T细胞在体液和细胞介导的免疫中都起必不可少的作用，并且此外，其在寄生虫感染期间起作用以促进嗜酸性粒细胞和肥大细胞的分化。如果CD4+T细胞缺失(如同在AIDS患者中的情况)，那么会使得宿主容易感染多种通常不会对宿主造成威胁的病原体和肿瘤。因此尽管CD4+T在疾病预防中起重要的有益作用，但这些细胞的功能异常会导致严重问题。在一些个体中，CD4+T细胞功能异常导致自体免疫性和其它疾病状态。牵涉到CD4+T细胞的自体免疫性疾病包括多发性硬化症、类风湿性关节炎和自体免疫性葡萄膜炎。实质上，这些疾病涉及免疫反应异常，其中免疫系统攻击入侵病原体的正常作用受到破坏，而是改为攻击宿主身体组织，导致疾病并且甚至引起死亡。所靶向的宿主组织随自体免疫性疾病而不同，例如在多发性硬化症中，免疫系统攻击脑和脊髓的白质，在类风湿性关节炎中，免疫系统攻击关节的滑膜内衬层。活化的CD4+T细胞也与包括移植组织和器官的排斥反应在内的其它疾病以及CD4+T细胞淋巴瘤的发展有关。对由CD4+T细胞活性异常引起的病状进行的研究着重于若干动物模型，并且尤其着重于多种实验诱发的自体免疫性疾病。对动物中这些实验诱发的疾病进行研究的前提在于认为它们将提供适用于治 疗对应人疾病的信息。出于这一目标，已表明CD4+T细胞是引起动物的若干实验诱发的自体免疫性疾病的原因，包括实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)和实验性自体免疫性葡萄膜炎(EAU)。EAE是通过使动物对髓鞘碱性蛋白(MBP，脑和脊髓的白质的一种组分)自体免疫化而诱发并且产生与多发性硬化症中所观察到相同的临床症状:脱髓鞘和麻痹。EAE模型作为多发性硬化症比较模型的价值已通过显示这些病状共有因果关系的证据得到证明:Steinman和合作者证实多发性硬化症患者的脑病变中发现的主要细胞类型是CD4+T细胞(Oksenberg等，1990, Nature345:344_345)以及与这些脑病变中的细胞相关的T细胞受体(负责抗原识别的分子)具有与造成引起实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)的CD4+T细胞上相同的用于抗原识别的3个氨基酸的结合基元(Oksenberg等，1993, Nature362:68_70)。因此所述证据表明，EAE模型将适用于测试由异常CD4+T细胞活性引起的病症的治疗。虽然似乎破坏CD4+T细胞群体的治疗方法可能有效改善这些自体免疫性疾病，但这一方法具有一个极为重要的缺点。所述治疗不仅破坏可与抗原反应并因此参与自体免疫性疾病过程的那些⑶4+T细胞，而且也破坏并不具活性且未在疾病中涉及的⑶4+T细胞。因为⑶4+T细胞在普通免疫反应中起重要作用(保护身体免受感染原侵害)，因此破坏整个CD4+T细胞群体导致患者严重免疫受损并因此极易感染。优选方式为在过度或异常CD4+T细胞活性的情况下抑制CD4+T细胞的活化。概述本专利技术提供用于抑制T细胞活化的方法，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的细胞群体与有效量的STRO-r细胞和/或由其得到的可溶性因子接触以抑制T细胞活化。在一个实例中，STRO-1+细胞和/或由其得到的可溶性因子抑制T细胞受体活化。在一个实例中，细胞群体是外周血液单核细胞样品。在另一实例中，细胞群体包含天然表型的⑶25+CD4+T细胞(⑶45RA+)。在另一实例中，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的细胞群体与有效量的STRO-1+细胞和/或由其得到的可溶性因子和一种或多种诱导形成调节性T细胞的因子接触。一种或多种诱导形成调节性T细胞的因子可选自由以下组成的组:α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)、转化生长因子P2(TGF-0 2)、维生素D3和/或地塞米松(Dexamethasone)。在另一实例中，所述方法进一步包括使包含T细胞的细胞群体与一种或多种选自由以下组成的组的试剂接触:白细胞介素、抗原、抗原呈递细胞、凝集素和细胞表面受体的抗体或特异性配体或其组合。白细胞介素可选自由以下组成的组:IL-1、IL-2、IL-3, IL-4、IL-5, IL-6, IL-7,IL-8、IL-9、IL-10、IL-1U IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 或其组合。本专利技术还提供通过本文所述的方法获得的T细胞的组合物。本专利技术还提供包含T细胞、STRO-1+细胞和/或由其得到的可溶性因子、一种或多种诱导形成调节性T细胞的因子和药学上可接受的载体的组合物。本专利技术还提供用于治疗有需要的受试者的自体免疫性病症的方法，所述方法包括在体外或离体用有效量的STRO-Γ细胞和/或由其得到的可溶性因子处理包含T细胞的细胞群体以抑制T细胞活化，和将处理过的细胞施用至受试者。本专利技术还提供用于治疗或预防由过度或异常T细胞活化引起的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的STRO-Γ细胞和/或由其得到的可溶性因子以抑制患者的T细胞活化。所述方法可以进一步包括向受试者施用一种或多种选自由以下组成的组的试剂:白细胞介素、抗原、抗原呈递细胞、凝集素和细胞表面受体的抗体或特异性配体或其组合。白细胞介素可选自由以下组成的组:IL-1、IL-2、IL-3、IL_4、IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9,IL-10、IL-11、IL-12、IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 或其组合。可与处理过的T细胞或STRO-Γ细胞和/或由其得到的可溶性因子联合施用的其它活性剂包括但不限于β干扰素、皮质类固醇、非类固醇抗炎药、肿瘤坏死α阻断剂、抗疟药、环孢菌素、肿瘤坏死α抑制剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗体治疗剂、基于细胞的疗法和T细胞表位(例如Circassia的ToleroTrans移植物排斥反应疗法等)。在一些实例中，Str o-Γ细胞和/或其子代细胞和/或由其得到的可溶性因子经过遗传工程改造以表达阻断T的细胞共刺激的分子。丨在本专利技术的方法的一些实例中，STRO-1+细胞富含STR0-1胃细胞。STRO-Γ细胞可以是自体的或同种异体的。在一个实例中，STR0-1胃细胞是同种异体的。在此方法的另一实例中，在获得可溶性因子之前，STRO-1+细胞和/或其子代细胞已在培养物中扩增。在此方法的另一实例中，STRO-Γ细胞和/或其子代细胞以IO5至IOltl个细胞范围内的剂量施用。细胞的示例性剂量包括0.1X IO6至5X IO6个之间STRO-Γ细胞和/或其子代。例如，所述方法包括施用0.3 X IO6至2 X IO6个之间STRO-r细胞和/或其子代。所述方法的一种形式涉及施用低剂量的STRO-Γ细胞和/或其子代。这种低剂量是例如0.1X IO5与0.5 X IO6个之间的STRO-1+细胞和/或其子代，诸如约0.3 X IO6个STRO-Γ细胞和/或其子代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.02 US 61/398,9501.一种用于抑制T细胞活化的方法，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的细胞群体与有效量的STRO-r细胞和/或由其得到的可溶性因子接触以抑制T细胞活化。2.如权利要求2所述的方法，其中所述细胞群体是外周血液单核细胞样本。3.如权利要求2所述的方法，其中所述细胞群体包含天然表型的CD25+CD4+T细胞(CD45RA.)。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，所述方法包括在体外或离体使包含T细胞的所述细胞群体与有效量的STRO-Γ细胞和/或由其得到的可溶性因子和一种或多种诱导形成调控性T细胞的因子接触。5.如权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种诱导形成调控性T细胞的因子是选自由以下组成的组:α -黑素细胞刺激激素(a -MSH)、转化生长因子β 2 (TGF- β 2)、维生素D3和/或地塞米松。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法进一步包括使包含T细胞的所述细胞群体与一种或多种选自由以下组成的组的试剂接触:白细胞介素、抗原、抗原呈递细胞、凝集素和细胞表面受体的抗体或特异性配体或其组合。7.如权利要求6所述的方法，其中所述白细胞介素是IL-1、IL-2、IL-3、IL_4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18 或其组合。8.一种T细胞组合物，其通过权利要求1至7中任一项所述的方法获得。9.一种组合物，其包含T细胞、STRO-Γ细胞和/或由其得到的可溶性因子、一种或多种诱导形成调控性T细胞的因子和药学上可接受的载体。10.一种用于治疗有需要的受试者的自体免疫性病症的方法，所述方法包括在体外或离体用有效量的STRO-r细胞和/或由其得到的可溶性因子处理包含T细胞的细胞群体...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·伊茨库，M·D·舒斯特，
申请(专利权)人：迈索布拉斯特股份有限公司，
类型：
国别省市：