本发明专利技术公开了人骨髓间充质干细胞在制备治疗强直性脊柱炎药物中的应用。本发明专利技术针对AS患者MSC免疫调节能力下降，不能抑制Th17和上调Treg，使Th17/Treg比例失平衡导致全身处于炎性状态，同时AS患者MSC成骨能力增强，造成AS患者病理性成骨，而这都是造成强直性脊柱炎的潜在病因。本发明专利技术通过对AS患者静脉输注健康人骨髓间充质干细胞BMSCs，调节紊乱的免疫功能，并通过抑制MSC的病理性成骨，减缓或改变疾病进程。患者效果十分明显，病人病情改善情况令人满意，可帮助患者减少甚至停用NSAID等药物，并且安全有效、无任何不良副作用。人骨髓间充质干细胞BMSCs来源广，治疗费用较为合理。因此将人骨髓间充质干细胞BMSCs应用在制备治疗强直性脊柱炎药物中具有巨大的社会和经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医学领域，具体涉及一种人骨髓间充质干细胞在制备治疗强直性脊柱炎药物中的应用。
技术介绍
强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种常见的自身免疫性疾病,主要累及中轴关节及肌腱附着点，以炎性背痛和不对称外周关节炎为主要症状，好发于青年，大多数23 30岁发病，男女比例约为2 :1。来自欧洲的报道称AS患病率为0. 15%-1.8%，我国对12个省、市的120，451汉族人的流行病学调查数据显示AS的患病率为0. 2%-0. 54%。AS主要病理特征为自身免疫性炎症和病理性成骨，属高致残性疾病，随着疾病的发展可导致严重的功能障碍，给患者带来了沉重的心理和经济负担，但至今仍无治愈性治疗手段。现 有的治疗手段主要包括I.症状缓解药物I. I非甾体抗炎药(NSAIDs)NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX)活性以减少花生四烯酸代谢成为前列腺素，从而控制炎症和减轻关节肿痛。虽然NSAID消肿止痛起效快，是传统治疗AS的一线药物，但是个体差异较大，并且停药后症状易反跳，长期使用胃肠道反应较重。更为重要的是NSAIDs仅能缓解症状，并不能减缓患者病理性成骨，改变疾病进程。I. 2糖皮质激素(GC)其作用机制为抑制细胞及体液免疫，能迅速有效地减轻炎症。本药应用于症状明显且不能被NSAID药物控制的患者，但其副作用较NSAID更为严重，长期应用可干扰下丘脑一垂体一肾上腺轴，使患者出现免疫力低下、向心性肥胖，以及增加患者心血管风险。2.改善病情抗风湿药物(DMARD)2. I 甲氨喋呤(MTX):本品通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能被还原成活性的四氢叶酸，导致DNA合成受阻，抑制肿瘤坏死因子(TNF-a)、白介素I(IL-I)等细胞因子的表达，发挥抗炎作用。但该药起效缓慢(4飞周起效)，用药至少维持半年，同时该药可造成叶酸缺乏，从而产生骨髓移植以及口腔溃疡等副作用。2. 2柳氮磺胺吡啶(SASP)SASP为5-氨基水杨酸和磺胺吡啶通过偶氮键连结的酸性化合物，该药抗炎作用好，可减缓关节破坏的进程，并可降低血清IgA水平。但两项大规模多中心临床研究证实除非AS患者伴有严重的外周关节症状，否则SASP并不能改善患者情况，同时SASP还会造成恶心、呕吐、头痛、皮疹、造血功能障碍降低、肝肾功能异常等。3生物制剂TNF- a拮抗剂的问世被认为是近年来AS治疗最重要的进展，TNF- a拮抗剂通过中和TNF，抑制其与TNF受体结合，从而实现其抗炎作用。现阶段主要应用的TNF-a拮抗剂主要有2种依那西普和英夫利昔单抗。但TNF-a拮抗剂价格高昂，同时其疗效个体差异较大。而且可造成感染，引发视神经炎、多发性硬化等神经系统病变，并加重充血性心力衰竭等。相关研究表明TNF-a拮抗剂并不能减缓AS患者病理性成骨过程。但它们均为非治愈性药物，且可造成胃肠道反映、感染，甚至骨髓抑制，肝肾功能异常等严重副作用。正因为现存治疗方法存在以上诸多不足。因此找到一种安全、有效且可改变疾病进程的治疗方法显得尤为重要。1976年Friedenstein等首次描述骨髓中存在间充质干细胞(mesenchymal stemcells，MSC)并证实其对造血干细胞的增殖和分化具有支持作用。MSC主要存在于全身的结缔组织中，以骨髓的含量最丰富，其具有向中胚层多种组织如骨组织、软骨组织、脂肪组织、肌肉组织甚至神经外胚层的神经组织等分化的潜能。目前尚未筛选到MSC特有的标记分子，但一致的观点认为SH2、SH3、⑶29、⑶44、⑶71、⑶90、⑶102等呈阳性，而⑶14、⑶34和⑶45等造血谱系分子表达阴性。由于MSC不·表达主要组织相容性复合体(MHC) II分子、⑶40、⑶80、⑶86等共刺激分子，不表达或极低水平表达MHC I，MSC不易被宿主T细胞识别，并能逃脱宿主免疫系统的排斥，因此认为MSC具有低免疫原性，并将其广泛应用于心肌病、肝脏疾病及神经系统疾病中。Strauer等选择18例陈旧性心肌梗死患者，病程5个月 8. 5年，经冠状动脉注射自体MSC(间充质干细胞)，3个月后复查时发现梗死区面积减少30%，左心室射血分数升高15%，梗死壁运动速率升高57%，而对照组的以上三个指标与治疗前相比无明显变化。Moham adnejad等利用MSC治疗4例晚期肝硬化患者，患者平均年龄47岁，且都具有慢性肝衰竭，门脉高压症状，彩超显示患者肝硬化，血清白蛋白、胆红素明显异常，晚期肝病模型(model for end stage liverdisease, MELD)评分大于16。抽取患者自体骨髓，并培养至细胞量为10. 2X IO6 6. 0X IO6后，用20ml生理盐水混悬细胞，经肘静脉缓慢注射。随访I年发现所有患者均存活，且所有患者均未出现急性肾衰竭、肝脏失代偿加重及肝脏肿块等并发症。其中3例患者的肝功能明显改善，MELD评分下降，并以术后6个月时效果最显著。Mazzini等治疗一组肌萎缩侧索硬化患者，取骨髓培养MSC，溶于2ml自体脑脊液后注射入脊髓，随访3年，无死亡、脑脊髓的容积、结构改变和异常细胞增殖现象发生。于此同时越来越多的证据表明MSCs具有强大的免疫调节及抑制炎症反应的能力，早在2002年人们已经发现MSCs可通过抑制T细胞的增殖发挥其免疫抑制作用，近期的研究已证明MSCs还可通过调节B淋巴细胞、NK细胞及树突状细胞来发挥其免疫调节作用，其免疫调节及炎症抑制功能的发挥有赖于其分泌的各种因子和/或细胞间接触。MSCs被广泛用于输注治疗自身免疫相关疾病，国内外众多科研院所不仅证明了 MSCs输注的安全性，同时证明了其对自身免疫性疾病的可靠疗效。2005年Garcia-Olmod等对5例合并瘘管的克罗恩病(Cronh disease)患者进行了自体MSC治疗的I期临床试验，除I例患者由于MSC体外培养受到细菌污染而退出试验，其余4例共8处瘘管接受了自体MSC瘘管局部注射，随访12 30个月(平均22个月)后，6处瘘管完全闭合，另2处部分闭合。Le Blanc K等人在欧洲进行的一项多中心的II期临床试验证明对55例对激素耐药的急性GVHD患者使用了MSC,尽管使用的MSC来源不同，包括HLA全相合、半相合或HLA完全不相合的第三方供者，而且有的患者接受了多名供者的MSC，但经治疗后30例患者获得了完全反应，2年后，获得完全反应的患者中有53%仍存活，而对MSC治疗无反应的2年生存率仅有16%，结果还显示，MSC供者的不同来源并不影响治疗结果。同样，强直性脊柱炎AS患者也存在着免疫紊乱的情况Yang等人的实验证明，与正常人相比，AS患者体内的IL-23及IL-17水平明显上升，而这可能是HLA-B27阳性等遗传因素及各种环境因素综合作用产生。Wendling D等人也发现IL-17在RA患者和AS患者的关节滑液中有着较高的表达。而且在AS和RA患者外周血的研究中也发现了 Thl7细胞的增多。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供人骨髓间充质干细胞在制备治疗强直性脊柱炎药物中的应 用。本专利技术人在体外实验发现强直性脊柱炎AS患者的外周血及坏死股骨头局部IL-17和IL-23等炎性因子的含量明显高于正常人；同时还观察本文档来自技高网...
【技术保护点】
人骨髓间充质干细胞在制备治疗强直性脊柱炎药物中的应用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：沈慧勇，
申请(专利权)人：沈慧勇，
类型：发明
国别省市：
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