本发明专利技术提供Prx?I/II在治疗白血病药物的筛选中的应用，通过将Prx?I/II作为药物靶标，来筛选抑制Prx?I/II酶的活性、从而对白血病细胞产生分化作用的药物。本发明专利技术筛选出腺花素及其衍生物用于实现对急性早幼粒白血病细胞的分化作用，从而表现出显著的治疗全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病的作用。腺花素安全低毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。本发明专利技术的腺花素活性物质具有容易吸收、稳定性好等特点，更加适合作为新型药物、食物、保健品或膳食添加剂进行开发。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及白血病治疗的药物制备，更具体地讲，涉及一种治疗急性早幼粒细胞白血病的药物靶标及其抑制剂。
技术介绍
白血病是严重危害人类生命健康的造血系统恶性肿瘤。其中，急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,AML)由于起病急、病死率高等特点而受到更为广泛的重视。另一方面，由于白血病取材方便，并且易于观察疗效，有关AML发病学和治疗学的研究在过去十多年中取得的进展令人瞩目。人们相信，未来肿瘤治疗学上的突破很有可能首先源自于对白血病的研究。AML是以髓系前体细胞分化受阻在不同时期为特点，依法美英协作组诊断标准(FAB标准)分为Ml M7几个亚型。例如，M3型急性髓系白血病亦称急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是一类以t (15 ；17)染色体易位和表达PML-RARa融合蛋白，并发育阻滞于粒系分化的早幼粒阶段为特征的恶性肿瘤细胞。融合蛋白PML-RARa被认为是APL发病的直接原因，也作为治疗APL的重要的药物靶点。二十世纪80年代中期，我国学者在国际上首先成功地应用ATRA治疗急性早幼粒细胞性白血病APL获得成功，并成为当今治疗APL病人的首选策略。无疑，作为诱导分化治疗的成功典范，它为恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径。ATRA治疗APL的分子机制是通过作用于致病融合蛋白PML-RARa，使之发生降解，诱导白血病细胞分化，清除白血病克隆，进而达到治疗APL的目的。虽然ATRA可诱导绝大多数APL病人达临床完全缓解，但如仅用ATRA 维持治疗几乎所有病人在完全缓解后短期内复发，并产生对ATRA的耐药性。另一方面，目前诱导分化治疗的成功实践主要限于APL治疗。因此，寻找新的药物靶标和新型的药物来克服全反式维甲酸耐药一直成为人们追求的目标。Peroxiredoxins (Prxs)是新近发现的抗氧化酶系,广泛存在于各种生物体内。哺乳动物的Prxs家族包括6个成员，即Prx1、I1、II1、IV、V和VI。它们除了共同的抗氧化功能外，还具有其他功能如参与细胞增殖与分化、细胞信号转导与保护其他蛋白的氧化等。 Prxs与肿瘤关系密切，其在很多实体瘤及白血病中高表达，它作为一种肿瘤标记物为肿瘤的治疗提供了新的思路。同时Prxs也作为肿瘤治疗的一个潜在的靶标，引起广泛的关注。从我国云南一种称为腺花香茶菜植物中，我们提取到一种小分子二萜类化合物， 腺花素(Adenanthin)。腺花素是一种植物中天然存在的化合物，具有较高的安全性。腺花素类的化合物如毛萼乙素、冬凌草甲素在以往的研究中已应用在肿瘤、炎症等方面疾病的防治中，因此容易为市场所接受。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗急性早幼粒细胞白血病的药物靶标及其抑制剂。为实现以上目的，本专利技术公开以下技术方案=Peroxiredoxin I或者II作为靶标在体外筛选治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，所述急性早幼粒细胞白血病是指全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病。腺花素及其衍生物用作制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，所述急性早幼粒细胞白血病是指全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病。腺花素及其衍生物用作制备Peroxiredoxin I或者II抑制剂的用途。所述衍生物是指C3羟基上氢的取代或者C3上羟基的取代，所述C3羟基上氢的取代用选自甲基(methyl)，乙酰基(acetyl)，甲氧基甲基(MOM)，甲硫基甲基(MTM)，对甲氧基苄基(PMBM)，苄基(benzyl)，叔丁氧基甲基(t_Bu0CH2)，2-(三甲硅基)乙氧甲基(SEM)， 四氢吡喃基(THP)，烯丙基(allyl)，叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)，三乙基硅烷(TES)，三甲基硅烷(TMS)，对甲基苯磺酰氯(Ms)，叔丁基(t-Bu)，3，4-二甲氧基苄基(DMPM)，三苯甲基(Tr)，三异丙基硅基(TIPS)，二甲基异丙基硅(IPDMS)，二乙基异丙基硅(DEIPS)，1，1， 2-三甲基丙基二甲基硅(TDS)，叔丁基二苯基硅(TBDPS)，二苯甲基硅(DPMS)，三苯基硅 (TPS)，对甲苯磺酰基(Ts)或者对三氟甲磺基(Tf)中的一个基团取代；所述C3上羟基的取代，用氨基(-NH2)取代,然后对于氨基用选自乙酰基(acetyl),荷甲氧羰基(Fmoc),叔丁氧羰基(Boc)，对甲基苯磺酰氯(Ms)，对甲苯磺酰基(Ts)，对三氟甲磺基(Tf)或者丁酸 (butyricacid)基团中的一个基团取代。提供Prx 1/11(本文中的“/”代表“或者”)在治疗白血病药物的筛选中的应用， 通过将Prx I/II作为药物靶标，来筛选抑制Prx I/II酶的活性、从而对白血病细胞产生分化作用的药物。本专利技术筛选出腺花素用于实现对急性早幼粒白血病细胞的分化作用，从而表现出显著的治疗全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病的作用。所述急性早幼粒白血病细胞是指NB4细胞(全反式维甲酸敏感)，及全反式维甲酸耐药的NB4来源细胞和 HL-60细胞(全反式维甲酸敏感)等。本专利技术的有益效果在于本专利技术的腺花素安全低毒，药理作用强，预示着很好的药用前景。本专利技术的腺花素活性物质具有容易吸收、稳定性好等特点，更加适合作为新型药物、食物、保健品或膳食添加剂进行开发。附图说明图1A显示NB4细胞在应用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后，通过相差显微镜、瑞氏吉姆萨染色检测细胞形态及硝基蓝四氮唑还原试验反映分化状态。*代表与无关序列敲除组比较，P <0.01 ;图川显示NB4细胞在应用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后， 流式细胞仪检测细胞表面分化抗原⑶llb/c。*代 表与无关序列敲除组比较，P < O. 01 ;图1C显示NB4细胞在应用Prx I/II逆转录敲除病毒感染4天后,96孔板中接种相同细胞数， 48小时后CCK-8检测细胞的增殖情况；图1D显示NB4细胞在应用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后，流式细胞仪检测细胞周期的分布。*代表与无关序列敲除组比较，P <0.01 ； 图1E显示NB4细胞在应用Prx I/II逆转录敲除病毒感染后，收取对应时间点的细胞，免疫印迹法检测C/ΕΒΡβ、Prx I和Prx II蛋白水平，以β -tubulin作为内参。以上结果(图 1A-E)提示敲除Prx I/II可以直接抑制细胞增殖并且促进NB4细胞分化。图2A显示全反式维甲酸耐药的NB4-MR2和NB4-LR2细胞在利用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后，瑞氏吉姆萨染色检测细胞形态；图2B显示全反式维甲酸耐药的 NB4-MR2和NB4-LR2细胞在利用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后，细胞硝基蓝四氮唑还原试验检测分化。*代表与无关序列敲除组比较，P < O. 01 ;图2C显示全反式维甲酸耐药的NB4-MR2和NB4-LR2细胞在利用Prx I/II逆转录敲除病毒感染6天后，免疫印迹法检测C/ΕΒΡβ、Prx I和Prx II蛋白水平，以β -tubulin作为内参。以上结果(图2A-C)提示敲除Prx I/II可以直接促进全反式维甲酸耐药的NB4-MR2和NB4-LR2细胞分化本文档来自技高网...
【技术保护点】
Peroxiredoxin?I或者II作为靶标在体外筛选治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，所述急性早幼粒细胞白血病是指全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病。
【技术特征摘要】
1.Peroxiredoxin I或者II作为祀标在体外筛选治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，所述急性早幼粒细胞白血病是指全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病。2.腺花素及其衍生物用作制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，所述急性早幼粒细胞白血病是指全反式维甲酸敏感及全反式维甲酸耐药白血病。3.根据权利要求2所述的腺花素及其衍生物用作制备治疗急性早幼粒细胞白血病的药物的用途，其特征在于，所述衍生物是指C3羟基上氢的取代或者C3上羟基的取代，所述C3羟基上氢的取代用选自甲基(methyl)，乙酰基(acetyl)，甲氧基甲基(MOM)，甲硫基甲基(MTM)，对甲氧基苄基(PMBM)，苄基(benzyl)，叔丁氧基甲基(t_BuOCH2)，2-(三甲硅基)乙氧甲基(SEM)，四氢吡喃基(THP)，烯丙基(allyl)，叔丁基二甲基硅烷(TBDMS)，三乙基硅烷(TES)，三甲基硅烷(TMS)，对甲基苯磺酰氯(Ms)，叔丁基(t-Bu)，3，4-二甲氧基苄基(DMPM)，三苯甲基(Tr)，三异丙基硅基(TIPS)，二甲基异丙基硅(IPDMS)，二乙基异丙基硅(DEIPS)，1，1，2-三甲基丙基二甲基硅(TDS)，叔丁基二苯基硅(TBDPS)，二苯甲基硅(DPMS)，三苯基硅(TPS)，对甲苯磺酰基(Ts)或者对三氟甲磺基(Tf)中的一个基团取代；所述C3上羟基的取代，用氨基(-NH2)取代，然后对于氨基用选自乙酰基(acetyl)，芴甲氧羰基(Fmoc),叔丁氧羰基(Boc),对甲基苯磺酰氯(...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈国强，孙汉董，吴英理，刘传绪，阴倩倩，普建新，肖伟烈，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：
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