本发明专利技术涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。本发明专利技术的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。与现有技术相比，本发明专利技术的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，无需任何药物输送载体，该缀合物自身就能实现药物输送，通过肿瘤组织的通透性增强与滞留效应，该缀合物纳米颗粒可以更有效地进入肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用；在缀合物纳米颗粒进入肿瘤细胞后，经酯键降解即可释放出两种抗肿瘤药物，达到两种药物协同治疗癌症的目的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药
，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。
技术介绍
恶性肿瘤(癌症)一直是导致世界各国死亡率上升的主要疾病。因此，如何有效治疗恶性肿瘤已成为全世界亟待解决的难题之一。目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有以下几种手术切除、化疗、放射治疗、免疫及生物治疗。其中，化疗是最有效的治疗手段之一。然而，大多数抗肿瘤药物都存在如下缺点，例如溶解性差、对正常组织毒副作用大、血液停留时间短等。为解决上述问题，大量文献报道了采用纳米尺寸的物质作为抗肿瘤药物的输送载体，将药物送到癌细胞内，达到杀死癌细胞的目的，具体包括水溶性聚合物(Prog. Polym. Sc1. 2008，33，1-39 J. Controlled Release2006, 114，175-183)、超支化聚合物(Biomacromolecules, 2011，12, 2016-2026 ；Biomacromolecules, 2011, 12, 2407-2415)、树枝状聚合物(J. Am. Chem. Soc.，2004，126，11936-11943.)、脂质体(Angew.Chem.1nt. Ed.，2009，48，1807-1809.)、囊泡(Angew. Chem.1nt. Ed.，2009，48，1807-1809)、聚合物纳米粒子(Adv. Funct. Mater. , 2007, 17, 355-362.)和无机材料(J. Am. Chem.Soc. , 2009, 131,4783-4787.)等。然而，这些纳米尺寸的物质将药物送到癌细胞内后，其自身需要通过肾脏等器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症。此外，药物载体的尺寸也往往参差不齐，不易控制。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，以解决现有技术中的抗肿瘤药物采用纳米尺寸的物质作为载体，这些纳米尺寸的物质将药物送到癌细胞内后，其自身需要通过肾脏等 器官排出体外，有可能引起肾脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的技术性问题。本专利技术的另一目的在于提供上述两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述两亲性缀合物纳米颗粒的用途。本专利技术目的通过以下技术方案实现一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。优选地,所述纳米颗粒的粒径小于300nm。上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤(I)将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；(2)将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶齐U，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。优选地，所述酯化反应选自方法一、方法二的其中一种；方法一将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与二氯亚砜加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应得到酰氯化的疏水性抗肿瘤药物，再加入含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物；方法二 将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中，再加入缩合剂和催化剂，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。优选地，所述含羧基疏水性抗肿瘤药物可选自甲氨蝶呤(Methotrexate)、高三尖杉酯喊(Homoharringtonine )、苯丁酸氮芥(Chlorambucil )、土樓皮乙酸(Pseudolaricacid B)、大戟科植物二萜、舒林砜(Sulindacsulfone)、E7974 ( (S, E)-4-(S)-2-(R)-1-Sopropylpiperidine-2-carboxamido)-N, 3, 3-trimethylbutanamido)-2, 5-dimethylhex_2-enoic acid)、美法仑(Melphalan)、阿曲生坦(Atrasentan)、2, 5_ 己丽可可喊(5，6-Dimethylxantheonone-4-acetic acid)、灵芝酸 A, B, Cl, C2, DM, F, G, R (Ganoderic acidA, B, Cl, C2, DM, F, G, R)、l_[3_ 氯-5-[[[4-(4 氯-2-噻吩基)-5_(4_ 环己基-1 哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸(AKR501) (l-[3-Chloro_5-[ [ [4-(4-chloro-2-thienyl)-5-(4-cyclohexyl-l-piperazinyl)-2-thiazolyl]amino]carbonyl]-2-pyridinyl]-4-piperidinecarb oxylic acid)、2_[ (I, 2- 二氢 ~2~ 氧代-3H- 口引哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-丙酸(TSU-68) (2_[(1，2-Dihydro-2-oxo-3H-1ndol-3-ylidene)methyl]-4-methyl-lH-pyrrole-3-propanoicacid)>4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲 (4-[ (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl]benzoic acid)、苯达莫司汀(Bendamustine)、 乌苯美司(Ubenimex)、6, 8_双(节硫基)辛酸(CP1-613)(6, 8-Bis (benzylthio) octanoic acid)的其中一种。优选地，所述含轻基的亲水性抗肿瘤药物可选自伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、艾沙托立宾(Isatiribine)、曲沙他滨(Troxacitabine)、轻基服(Hydroxycarbamide)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、阿美蒽醌(Ametantrone)、链脲菌素(Streptozocin)、平阳霉素(Bleocin)、博来霉素(Bleomycin)、PF-0491502 (2-Amino-8- ((Ir, 4r) ~4~ (2-hydroxyethoxy)cyclohexyl)-6- (6-methoxypyridin-3-yI)-4-methyIpyrido[2, 3-d]pyrimidin-7 (8H)_one)、PF-04217903 (2- (4- (1- (Quinolin-6-ylmethyl) -1H-[I, 2, 3]triazolo [4, 5-b]pyrazin-6-yl) -ΙΗ-pyrazol-l-yl) ethanol )、5_ (1-氮丙唳基)-3-(轻基甲基)-2-[(IE) -3-羟基-1-丙烯-1-基]-1-甲基-1H-吲哚-4，7- 二酮(Apaziquone)的其中一种。优选地，所述缩合剂选自N，N' -二环己基碳二亚胺(DCC)U-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC · HCl)的其中一种。优选地，所述催化剂包括4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。优选地，步骤(2)中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，包括由含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物酯化而成的两亲性缀合物。2.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径小于300nm。3.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物； (2)将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。4.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述酯化反应选自方法一、方法二的其中一种； 方法一将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与二氯亚砜加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应得到酰氯化的疏水性抗肿瘤药物，再加入含羟基的亲水性抗肿瘤药物进行酯化反应，得到两亲性缀合物； 方法二 将含羧基的疏水性抗肿瘤药物与含羟基的亲水性抗肿瘤药物溶解在有机溶剂中，再加入缩合剂和催化剂，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。5.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述含羧基疏水性抗肿瘤药物可选自甲氨蝶呤、高三尖杉酯碱、苯丁酸氮芥、土槿皮乙酸、大戟科植物二...
【专利技术属性】
技术研发人员：颜德岳，黄平，朱新远，黄卫，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：
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