高分子微球的制备方法及根据该方法制备的高分子微球技术

本发明专利技术涉及高分子微球的制备方法及根据该方法制备的高分子微球，尤其涉及包括：混合水不溶性有机溶剂与分散溶剂的步骤；混合高分子化合物、药物及与所述水不溶性有机溶剂相同的水不溶性有机溶剂制成分散相的步骤；把分散相混合于混合了水不溶性有机溶剂的分散溶剂而制备乳剂的步骤；以及在制备的乳剂中添加碱或酸而从乳剂中去除水不溶性有机溶剂的步骤的高分子微球的制备方法、根据该方法制备的高分子微球及包括所述高分子微球的药物传递用组合物。本发明专利技术提供利用碱或酸从乳剂中去除水不溶性有机溶剂的新的高分子微球的制备方法、根据所述制备方法制备的高分子微球及包括所述高分子微球的药物传递用组合物。因此，本发明专利技术的制备方法不同于原有的溶剂蒸发或溶剂萃取工序，能够用于使用少量的水便使废水的发生实现最小化，并在短时间内简便地制备目标的含药物高分子微球。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及高分子微球的制备方法及根据该方法制备的高分子微球，尤其涉及包括混合水不溶性有机溶剂与分散溶剂的步骤；混合高分子化合物、药物及水不溶性有机溶剂制成分散相的步骤；把分散相混合于混合有水不溶性有机溶剂的分散溶剂而制备乳剂的步骤；以及在制备的乳剂中添加碱或酸而从乳剂中去除水不溶性有机溶剂的步骤的高分子微球的制备方法、根据该方法制备的高分子微球以及包含所述微球的药物传递用组合物。
技术介绍
诸如输液剂、悬浊剂及乳剂的以往注射剂型在肌肉或皮下给药后很快被从体内清除，因而在治疗慢性疾病时，必须频繁注射给药。为解决这种问题而研发的微囊化(microencapsulation),是指使药物封入由高分子化合物构成的微球(microsphere,在以下叙述中，微球包括超微球(nanosphere))剂型的制备工序,微球一般具有Um单位的大小，因而能够通过肌肉或皮下注射对人体或动物给药，可以制备成具有多种多样的药物释放速度，可以控制药物传递期间。因此，只需一次给药，便能够长时间保持有效的治疗药物浓度，能够使治疗所需的药物总给药量实现最小化，能够提高患者的药物治疗依从性，目前全世界屈指可数的制药公司对含药物高分子微球制备报以极大关注。通过微囊化制备高分子微球时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly-d, 1-lactideco-glycolide, PLGA)被广泛用作高分子化合物。PLGA 是在生物体内水解，转换成无毒性的乳酸(lactic acid)与轻基乙酸(glycolic acid)的生物体亲和性高分子化合物。因此，制药行业为开发使用PLGA的医药品剂型投入大量努力，作为以现在市销的PLGA制造的微球制品的示例，有利培酮注射剂(Risperdal Consta)、善宁(Sandostatin) LAR>纳曲酮缓释剂(Vivitrol)以及醋酸亮丙瑞林预充注射剂(Lupron Depot)等。这些 制品对患者注射给药I次,把利培酮(risperidone)、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、纳曲酮(naltrexone)及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)的释放从2周调节至4个月。这种含药物高分子微球，通常根据使用诸如二氯甲烷及乙酸乙酯的有机溶剂的溶液蒸发法或溶剂萃取法制备。首先，对溶液蒸发法进行简要说明(参照美国专利第6，471，996号、第5，985，309号及第5，271，945)，把药物分散或溶解于溶解有高分子化合物的有机溶剂相后，使得在诸如水的分散介质中乳化，制备水包油型(0/W, oiΙ-1n-water)乳剂后,使乳剂中的有机溶剂扩散到分散介质,通过空气/水介面,使有机溶剂蒸发,从而形成含药物高分子微球。此时，为促进有机溶剂向分散介质的扩散，利用减压、升温、使用过量水的有机溶剂萃取等工艺。这是因为，为溶解PLGA高分子化合物而一般使用的分散有机溶剂为二氯甲烷，该二氯甲烷能够良好地溶解具有多种分子量和丙交酯乙交酯比的PLGA共聚体，水溶解度较低，为1. 32重量％，与水混合不良，因而适合于制备水包油形态的乳剂。而且，由于39. 8°C的较低沸点，从乳剂液珠扩散到水中的少量的二氯甲烷分子通过水与空气界面而良好地蒸发。这种过程持续反复后，二氯甲烷被从乳剂珠中去除，制成微球。最后，得益于较低的沸点，具有干燥去除微球中存在的残留二氯甲烷非常容易的优点。如上所述，尽管二氯甲烷具有强挥发性，与水混合不良，具有远低于水的沸点等，是制备乳剂的最佳有机溶剂，但却具有如下严重问题(a)是通过实验确认的致癌物质；(b)破坏大气的臭氧层，引起环境毒性，结果导致人体皮肤癌发病增加；(C)属于美国福利部下属的美国毒物和疾病登记署(Agency for Toxic Substances and Disease Registry)规定的最危险的38种毒性有害物质之一 ；(d)水溶解度低，约为1. 32重量％，二氯甲烷使用总量中只有极少部分溶解于 水并蒸发，因而如要完全去除乳剂珠中的二氯甲烷，需要相当长的时长。例如，在美国专利第6，884，435号中，为从乳剂中去除二氯甲烷而彻夜搅拌乳齐U，为缩短微球制备时间，使反应器(reactor)的温度上升或导入减压条件(参照美国专利第 3，691，090 号、第 3，891，570 号、第 6，270，700 号及第 6，572，894 号)。另一方面，用于制备含药物高分子微球的溶剂萃取法，是使用大量的增溶剂来有效萃取乳剂珠中的有机溶剂的方法。有机溶剂被从乳剂珠萃取后，原来溶解的高分子化合物硬化，乳剂珠转换成微球。一般使用的增溶剂是水，有机溶剂的水溶解度的程度对所需的水量产生很大影响。例如，就二氯甲烷而言，由于水溶解度为1. 32重量％，必须使用大量的水，才能萃取乳剂中的二氯甲烷，但是在这种情况下，大量生成含有二氯甲烷的废水，这种废水的处理也是个问题。因此，在溶剂萃取法中，与二氯甲烷相比，主要使用水溶解度高的乙酸乙酯。乙酸乙酯的水溶解度达到8. 7重量％，与二氯甲烷相比，以相对较少量的水便能够萃取，另外还具有属非卤化有机溶剂的优点。但是，乙酸乙酯的沸点为77°C，远高于二氯甲烷39. 8°C的沸点，在干燥时，存在去除残留溶剂相当费力的缺点。另外，具有特定分子量和丙交酯乙交酯比的PLGA高分子化合物，表现出在乙酸乙酯中溶解不良的物性。因此，美国专利第4，389，840 号、第 4，530，840 号、第 6，544，559 号、第 6，368，632号及第6，572，894号等提出同时利用溶液蒸发法与溶剂萃取法的技术。即，制备乳剂后，一部分有机溶剂通过蒸发过程去除，残存的有机溶剂使用溶剂萃取法去除。例如，美国专利第4，389，840号提出一种方法，把药物与PLGA高分子化合物溶解于二氯甲烷后，使其在水中乳化，制备水包油型乳剂，然后通过蒸发过程去除40至60重量％的二氯甲烷，利用大量水萃取残存的二氯甲烷，从而制备微球。但是，这些现有方法由于其使用的有机溶剂的水溶解度不够高，必须使用极度过量的水(有机溶剂的水溶解度X10倍以上)。为此需要极大容量的反应器，由于大量生成含有有机溶剂的废水，面临废水处理所需的附带费用增加的低效率性问题。另外，还具有难以有效去除微球内残存的有机溶剂的问题。本专利技术人在大韩民国注册专利第10-0918092中提出了一种包括添加氨溶液，使水不溶性有机溶剂转换成水溶性有机溶剂的步骤的含药物高分子微球制备方法。根据所述方法，能够在使废水的发生实现最小化的同时，简便、迅速地制备高分子微球。但是，即使在使用这种方法的情况下，依然存在高分子微球内的残存有机溶剂量占1%以上的问题。当微球内残留显著量的有机溶剂时，干燥过程中发生的微球间的凝集现象突出。因此，干燥后，微球未能个别地分散，在注射过程中发生问题的隐患增大，药物释放再现性下降，另外，残留溶剂量超过许可下限值，发生难以从监管当局取得制品许可的问题。因此，迫切需要开发一种能够使高分子微球内的残存有机溶剂实现最小化的新的制备方法。
技术实现思路
为此，本专利技术人针对利用酸或碱去除水不溶性有机溶剂的高分子微球制备方法，在对减小制备的高分子微球的残留有机溶剂量的方法进行研究的过程中发现，在预本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.07.21 KR 10-2010-00704071.一种高分子微球的制备方法，包括 步骤(a)，混合水不溶性有机溶剂与分散溶剂； 步骤(b)，混合高分子化合物、药物及水不溶性有机溶剂，制成分散相； 步骤(C)，把所述步骤(b)的分散相混合于混合了所述步骤(a)的水不溶性有机溶剂的分散溶剂，制备0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W (water-1n oi l-1n-water,水包油包水)型乳剂；以及 步骤(d)，在所述步骤(C)制备的乳剂中添加碱或酸，从乳剂中去除水不溶性有机溶剂。2.一种高分子微球的制备方法，包括 步骤(a)，混合水不溶性有机溶剂与分散溶剂； 步骤(b)，混合高分子化合物、药物及水不溶性有机溶剂，制成分散相； 步骤(C)，把所述步骤(b)的分散相混合于混合了所述步骤(a)的水不溶性有机溶剂的分散溶剂，制备0/W(oil-1n-water,水包油)型、0/0(oil-1n_oil,油包油)型或W/0/W(water-1n oil-1n-water,水包油包水)型乳剂； 步骤(d)，在所述步骤(C)制备的乳剂中添加碱或酸，从乳剂中去除水不溶性有机溶剂；以及 步骤(e)，收得在所述步骤(d)中制备的去除了水不溶性有机溶剂的高分子微球，在加温的分散溶剂中进行再分散。3.根据权利要求1或2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 所述步骤(b)的水不溶性有机溶剂与所述步骤(a)的水不溶性有机溶剂相同。4.根据权利要求1或2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 在所述步骤(c)中，步骤(b)的分散相与步骤(a)的水不溶性有机溶剂混合的分散溶剂的比为1:3至100。5.根据权利要求1或2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 在所述步骤(C)中，步骤(b)的分散相与步骤(a)的水不溶性有机溶剂混合的分散溶剂的比为1:4至20。6.根据权利要求2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 所述步骤(e)的加温的分散溶剂的温度为20°C至80°C。7.根据权利要求2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 所述步骤(e)的加温的分散溶剂的温度为30°C至50°C。8.根据权利要求1或2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 所述步骤(c)及步骤(d)的乳剂的温度为0°C至35°C。9.根据权利要求1或2所述的高分子微球的制备方法，其特征在于 所述高分子化合物选自聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸与羟基乙酸共聚物、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚磷腈、聚亚氨碳酸酯、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、乳酸与己内酯的共聚体、聚己内酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：史洪基，李峰镛，严基安，吴畯敎，黄用渊，金洪起，李圭镐，洪锡炫，李允静，
申请(专利权)人：SK化学株式会社，梨花女子大学校产学协力团，
类型：
国别省市：