本发明专利技术涉及一种具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐：其中，R1选自以下的组：H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烷基；L=NHR10，NHOR11，NR12R13，其中R10，R11，R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基、芳基。本发明专利技术所述式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。
【技术实现步骤摘要】
,n’-二取代二苯基硫脲类化合物、其制备方法和用途的制作方法
本专利技术涉及抗肿瘤相关的药物领域，具体而言，本专利技术涉及具有通式I的、具有抗肿瘤性能的二苯基硫脲类化合物及其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
肿瘤是威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。据统计，全球每年肿瘤死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并呈现逐年增加的趋势。WHO最近宣称，到2020年全世界肿瘤发病率将是现在的2倍。目前我国临床上传统治疗恶性肿瘤的药物有烷化剂类(如环磷酰胺)、抗代谢类(如5-氟脲嘧啶、 培美曲塞)、抗生素类(如伊达比星)、植物药(如羟基喜树碱)等。它们在临床上治疗效果明显，但缺点在于特异性低、选择性差，导致明显的毒副作用，易产生严重的肿瘤多药耐药现象。随着分子生物学的发展，当今抗肿瘤药物的研究正在从传统的细胞毒性药物，向针对特定靶点和作用机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。蛋白酪氨酸激酶是近年来国内外广泛关注的抗肿瘤作用的新靶点之一(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，中国处方药，2006，12 (57)，10-15)，目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，已经有多个酪氨酸激酶抑制剂药物上市和进入临床研究。 随着对肿瘤病灶部位分子水平研究的深入，发现了许多新的治疗靶点，新型的多靶点小分子抗肿瘤药物逐渐被开发成功，开辟了肿瘤治疗的新途径。多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂 (RTKIs)的抗肿瘤机制通常包括抑制新生血管生成、对肿瘤细胞存活和增殖时造成的多个酪氨酸激酶受体异常水平进行调控，是目前肿瘤治疗药物的发展方向。目前已上市应用于临床的有索拉非尼(sorafenib)、尼罗替尼(nilotinib)、 舒尼替尼(sun itinib)、凡德他尼(vandetanib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼 (Iapatinib)、依马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、和埃罗替尼(erlotinib), 正处于临床研究中的有瓦他拉尼(vatalanib)、坦度替尼(tandutinib)、阿西替尼 (axitinib)、诺拉替尼(eratinib)和 pazopanib 等。我们在研究各类酪氨酸激酶晶体结构的基础上，设计了一类二苯基硫脲类化合物，与多个靶标结构具有良好的匹配模式，经体外细胞株筛选，所设计的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种具有酪氨酸激酶多靶点抑制作用的新型结构的一类化合物，包括具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐的方法。本专利技术的再一个目的是提供含有通式I的化合物作为有效成分，以及一种或多种药学上可以接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。现结合本专利技术的目的，对本专利技术的内容进行具体描述。本专利技术具有通式I的化合物具有下述结构式权利要求1.具有通式I的化合物或其药学上可以接受的盐其中，R1 选自以下的组H1C1-Ci^A 烷基，F，Cl，Br，I，CF3，0CF3、O2, C, R2O, SO2H2, HSO2R3, R4R5, COR6R7, COOR8, R9CO 以及它们的二取代或三取代的基团，其中 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 分别为 H 或 C1-C8 的烧基；或2.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中，R1选自以下的组H, C1-C4 的烷基，F，Cl，CF3, OCF3, C, R2O, HSO2R3, R4R5, COR6R7, COOR8, R9CO 以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9分别为H或C1-C4的烷基； 或3.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，选自以下化合物4.根据权利要求1所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，其中所述药学上可以接受的盐选自(1)有机酸和无机酸的碱式盐所述的有机酸和无机酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸，三氟乙酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和杏仁酸；(2)含阳离子的无机和有机碱的酸式盐所述阳离子选自碱金属阳离子，碱土金属阳离子，铵离子，脂族取代的铵离子和芳族取代的铵离子。5.合成权利要求1-4所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐的方法，包括以下步骤(1)化合物II在三乙烯二胺存在下与二硫化碳加成得到化合物III，化合物III在固体光气存在下，脱去硫化氢得到化合物IV ；(2)2-吡啶甲酸在DMF存在下与氯化亚砜反应得到4-氯-2-吡啶甲酰氯，接着和甲醇反应得到4-氯-2-吡啶甲酸甲酯；4_氯-2-吡啶甲酸甲酯与有机胺或其衍生物HL反应得到化合物V, L如前所述为6.权利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。7.一种药物组合物，含有权利要求1-4之一所述的通式I的化合物或其药学上可以接受的盐，以及载体或赋形剂。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述固体及液体口服制剂包括片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂包括注射用水针、注射用粉针及小输液。全文摘要本专利技术涉及一种具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐其中，R1选自以下的组H,C1-C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、O2,C,R2O,SO2H2,HSO2R3，R4R5,COR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1-C8的烷基；L=HR10，HOR11，R12R13，其中R10，R11，R12,R13分别为H或C1-C8的烷基、环烷基、芳基。本专利技术所述式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。文档编号C07D213/81GK102993093SQ20121037179公开日2013年3月27日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日专利技术者姚建文, 何作鹏, 陈静, 孔祥凯, 王成鹏, 张国营 申请人:烟台大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可以接受的盐：其中，R1选自以下的组：H,C1?C8的烷基，F，CI，Br，I，CF3,OCF3、NO2,CN,R2O,SO2NH2,NHSO2R3，NR4R5,CONR6R7,COOR8,R9CO以及它们的二取代或三取代的基团，其中R2，R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9分别为H或C1?C8的烷基；L=NHR10，NHOR11，NR12R13，其中R10，R11,R12,R13分别为H或C1?C8的烷基、环烷基、芳基。FDA00002212565700011.jpg,FDA00002212565700012.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姚建文，何作鹏，陈静，孔祥凯，王成鹏，张国营，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：
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