本发明专利技术公开一种具有pH敏感性的纳米微粒材料，由正电荷基团和负电荷基团共同包覆纳米微粒组成。该纳米微粒材料具有很好的生物相容性，能有效的阻抗血浆蛋白吸附，在血浆中具有很好的分散稳定性，进而能有效阻抗巨噬细胞内吞。该纳米微粒材料在肿瘤部位的微酸性条件下快速聚集，进而快速被癌细胞内吞，大大增强纳米微粒材料对肿瘤的靶向性。利用近红外光照射可以有效杀死经该金纳米微粒材料作用的癌细胞。本发明专利技术还公开了该pH敏感性纳米微粒材料的制备方法，选用正、负电荷基团共同包覆纳米微粒，构建混合电荷修饰的纳米微粒表面，方法独特，简便易行，适用面广，可实施性强。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米材料的肿瘤诊断与治疗领域,尤其涉及一种pH敏感性的纳米微粒材料及其制备方法。
技术介绍
目前，纳米技术越来越广泛的用于生物医学领域，尤其是人类的重大疾病的诊断和治疗。现有的纳米材料如贵金属纳米微粒、无机半导体量子点等在癌症的成像诊断和药物传递、光热治疗等方面具有很大的应用前景。然而人体是一个相当复杂的系统，纳米材料要在人体内发挥其目标功能，必须克服生物体的重重障碍。一般表面未做特别修饰的纳米材料进入人体血液系统后，将不可避 免的吸附血浆蛋白，进而被巨噬细胞识别吞噬，从而被人体网状内皮系统捕获，使得纳米材料最终不能到达特定的靶向部位实现其目标功能。pH是生物系统中的一个重要指标，一般正常组织pH在7. 4左右，而癌症组织pH —般偏微酸性在6. 0-7. O之间，细胞内溶酶体pH则更偏酸性在4. 0-6. O之间。因此，pH敏感材料在应用于靶向特征的PH值如肿瘤组织具有广阔的应用前景。由此可见，设计具有pH敏感特性而又能逃离人体免疫系统清除的纳米微粒材料对实现纳米材料癌症诊断和治疗具有重大意义。而现有的赋予纳米材料有效逃离免疫系统清除的表面修饰方法主要采用是聚乙二醇高分子(PEG)，而且经FDA批准为可用于人体的微粒表面修饰材料。PEG修饰时，纳米颗粒的粒径会影响PEG链的柔韧性，较小的粒径往往对应较强的链活动性和柔韧性，因而不易被吞噬细胞识别，但其对纳米材料的修饰效果受其分子量、聚合物链构象等因素的影响。更需注意的是聚乙二醇修饰的纳米微粒只具有表面惰性的特点，虽能一定程度逃离免疫系统的清除，但其到达靶向部位后而不能有效的被靶向细胞内吞。此外，聚乙二醇不具有pH敏感特性，也不能用来靶向生物体系中广谱的pH特性。综上所述，有必要获得通过简单的表面修饰的方法构建具有pH敏感特性的纳米微粒材料的方法，尤其是设计具有肿瘤微酸性PH敏感的纳米微粒材料。
技术实现思路
针对现有技术中纳米材料在人体内易被血浆蛋白吸附，进而被巨噬细胞识别吞噬,且对肿瘤部位的微酸性环境不敏感,本专利技术提供一种分散性及稳定性较好的具有pH敏感性的纳米微粒材料。一种具有pH敏感性的纳米微粒材料，由正电荷基团和负电荷基团共同包覆纳米微粒组成，所述的正电荷基团与负电荷基团的摩尔比为O. 05 20。纳米颗粒(NPs)在诸如核酸、蛋白质等生物大分子存在的条件下很不稳定，容易发生团聚，使其易于被巨噬细胞识别并吞噬，进而被迅速从血液循环中清除，这就使得纳米颗粒在运载药物、诊断试验及生物成像等大多数应用过程中受到了限制。研究表明，将不同的识别分子修饰到NPs上，获得功能化纳米微粒，有助于拓宽NPs的应用范围，而在介质中保持单分散性和稳定性是NPs在实际应用中的关键。一般地，纳米颗粒表面亲水性越好则其对血浆蛋白的阻抗能力越强，被巨噬细胞吞噬的可能性也就越小。本专利技术选用正、负电荷基团共同包覆在纳米微粒表面，通过共价键牢固地结合到NPs上，在NPs表面形成混合电荷两性离子界面，两性离子表面能通过静电作用强有力地结合水分子形成稳定的水合层。该水合层可以赋予纳米微粒很好的亲水性，使其在纳米微粒的水溶液中以及复杂的生理条件(如高盐浓度)下稳定分散。与此同时，该水合层能有效地阻抗血浆蛋白的非特异性吸附，使纳米微粒有效地逃离巨噬细胞的吞噬作用。通过选择不同的正电荷基团和负电荷基团，可以获得不同的混合正负电荷组合，得到不同的表面修饰的纳米微粒，极大地丰富了纳米微粒的表面性质。以金为代表的贵金属纳米微粒具有独特的光学性质，表面易于修饰以及良好的生物相容性，特别是其在生物分析和生物医药等领域的应用引起了人们广泛关注。以氧化铁为代表的金属氧化物纳米微粒具有优异的超顺磁性，在磁共振成像、磁热疗等生物医药等 领域具有很大的应用前景。以二氧化硅纳米微粒为代表的非金属氧化物纳米微粒，由于其易于制备、成本低以及良好的生物相容性在药物传递领域备受关注。以硒化镉/硫化锌纳米微粒为代表的无机半导体纳米微粒由于其独特的荧光特性，在生物分析和生物成像领域具有广阔的应用前景。因此，本专利技术所述的纳米微粒选自贵金属纳米微粒、氧化物纳米微粒或无机半导体纳米微粒。所述的贵金属纳米微粒选自金纳米微粒、银纳米微粒或钼纳米微粒。所述的金属或非金属氧化物纳米微粒选自氧化铁、氧化锰、氧化钴、氧化钽、氧化钛或氧化硅。所述的无机半导体纳米微粒选自碲化镉、硫化镉、硒化镉、硫化锌、硒化锌、硫化铅、硒化铅中的一种或几种组成的复合纳米微粒。纳米颗粒一旦进入含有蛋白的介质中，颗粒大小会明显改变，因此颗粒应足够小，至少能避免人体内毛细血管床的滤过作用，颗粒的大小不仅与靶向性密切相关，同时也会影响其表面修饰的程度。因此，作为优选，所述的纳米微粒尺寸为Inm IOOOnm之间。由于肿瘤增生很快，它的脉管系统供给的营养及氧并不能充分满足它扩张细胞数量的需要，这就导致了各种肿瘤与周围组织代谢环境的区别。研究发现，在很多肿瘤中缺氧导致能量不足，从而产生乳酸及ATP水解产物，则酸性增加，大多数肿瘤的pH值(< 6. 5)都低于周围正常组织(PH7. 4)。为灵敏的感应肿瘤的微酸性环境，所述的正电荷基团及负电荷基团中至少有一个为弱电解性，即所述的正电荷基团为弱碱阳离子或所述的负电荷基团为弱酸阴离子，或者同时满足正电荷基团为弱碱阳离子、负电荷基团为弱酸阴离子，这样通过弱电解性基团的水解作用即可确定某一部位的pH。进一步优选,所述的正电荷基团的结构如式(I) (4)中任一所示权利要求1.一种具有PH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，由正电荷基团和负电荷基团共同包覆纳米微粒组成，所述的正电荷基团与负电荷基团的摩尔比为O. 05 20。2.根据权利要求1所述的具有PH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的纳米微粒选自贵金属纳米微粒、氧化物纳米微粒或无机半导体纳米微粒。3.根据权利要求2所述的具有pH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的贵金属纳米微粒选自金纳米微粒、银纳米微粒或钼纳米微粒。4.根据权利要求2所述的具有pH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的氧化物纳米微粒选自氧化铁、氧化锰、氧化钴、氧化钽、氧化钛或氧化硅。5.根据权利要求2所述的具有pH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的无机半导体纳米微粒选自碲化镉、硫化镉、硒化镉、硫化锌、硒化锌、硫化铅、硒化铅中的一种或几种组成的复合纳米微粒。6.根据权利要求1所述的具有PH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的纳米微粒尺寸为Inm IOOOnm之间。7.根据权利要求1所述的具有PH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的正电荷基团为弱碱阳离子。8.根据权利要求1或7所述的具有pH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的负电荷基团为弱酸阴离子。9.根据权利要求1所述的具有PH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，所述的正电荷基团的结构如式(I) (4)中任一所示(1)(2)<3丨(4J 其中，m = 0 19，X为与纳米微粒键合的反应性基团； 所述的负电荷基团的结构如式(5) (8)中任一所示 O\O XHr^oe χΗτ , xfV量、ο X OOOIf)(ilt7J18) 其中，η = 0 19，X为与纳米微粒键合的反应性基团； 所述的反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有pH敏感性的纳米微粒材料，其特征在于，由正电荷基团和负电荷基团共同包覆纳米微粒组成，所述的正电荷基团与负电荷基团的摩尔比为0.05～20。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：计剑，刘湘圣，金桥，陈杨军，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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