用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤治疗甲氨蝶呤抗性病症的方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗个体的甲氨蝶呤抗性病症的方法，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤或它的药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
甲氨蝶呤(methotrexate，也称为“MTX”)作为组合化学疗法方案的一部分用于治疗多种癌症。它是包括急性淋巴母细胞性白血病在内的多种赘生性病症的治疗剂。甲氨蝶呤还用作一些自体免疫性疾病的治疗剂，所述自体免疫性疾病包括重症肌无力、多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病(Crohn' s disease)、牛皮癣、脓疱性牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener' s granulomatosis)和硬皮病。10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤(包括“10-炔丙基-ΙΟ-dAM”、“普拉曲沙(pralatrexate) ”、“外消旋 PDX，，、“ (2S) _2_丁 _3_炔基]苯甲酰基]氨基]戍二酸”、“(2RS) _2_丁-3-炔基]苯甲酰基]氨基]戊二酸”和“PDX”)是已经过测试并且发现适用于治疗癌症的化合物。10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤已得到美国食品药物管理局(U. S. Food and Drug Administration, FDA)批准作为复发性和难治性周围T细胞淋巴瘤的治疗剂。同时还在对10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤在淋巴瘤、肺癌、膀胱癌和乳癌中的使用进行研究。10-块丙基-10-去氮杂氨基蝶呤最初由DeGraw等，"Synthesis andAntitumorActivity of 10-Propargyl-10-deazaaminopterin, " J. Med. Chem. 36:2228-2231 (1993)公开并且显示可充当酶二氢叶酸还原酶(“DHFR”)的抑制剂和充当鼠类L1210淋巴细胞性白血病细胞系的生长抑制剂。另外，使用鼠类E0771乳腺肿瘤模型也得到关于该化合物的抗肿瘤性质的一些结果。美国专利号6，028，071和PCT公布号WO 1998/02163公开了高度纯化的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤组合物在异种移植物模型中进行测试时具有对抗人肿瘤的功效。利用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤进行的后续研究已显示其在单独使用和与其它治疗剂组合时都是有用的。举例来说，Sirotnak等，Clinical Cancer Research,第6卷，3705-3712 (2000)报道了共同施用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤与丙磺舒(probenecid, cMOAT/MRP样质膜ATP酶的一种抑制剂)会大大增强10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤对抗人实体肿瘤的功效。已显示，10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤和10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤与钼基化学治疗剂的组合对间皮瘤是有效的。(Khokar等，Clin.Cancer Res. 7:3199-3205 (2001))。与吉西他滨(gemcitabine, Gem)共同施用以治疗淋巴瘤已公开在W0/2005/117892中。美国专利号6，323，205中公开了 10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤与紫杉酚的组合是有效的。还已显示，10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤有效用于治疗T细胞淋巴瘤，参见美国专利号7，622，470。其它研究已显示一种通过测定由样本表达的还原型叶酸载体-I蛋白(RFC-I)的量来评估淋巴瘤对用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤治疗的敏感性的方法，其中所表达RFC-I的水平较高指示对10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的敏感性较高，公开于PCT公布号WO 2005/117892中。10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤被称为抗叶酸剂/抗代谢物。叶酸通路在细胞生长和增殖中起关键作用(Appling, 1991 ；0din等，2003)。叶酸(叶酸盐)通过还原型叶酸载体I (RFC-I)进入细胞，由叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)聚谷氨酸化，并且被还原成二氢叶酸，二氢叶酸进一步由二氢叶酸还原酶(DHFR)转化成四氢叶酸(THF)。此通路中所涉及的不同酶和转运体是一类重要的细胞毒性剂(即抗叶酸剂)的靶标。甲氨蝶呤是此类别的第一药剂之一并且首先被用于治疗儿童期急性淋巴母细胞性白血病(Farber等，1948)。从那以后，甲氨蝶呤被广泛地用于血液系统和实体癌症，并且已合理设计出了多代新型抗叶酸剂以利用叶酸通路的多个方面(例如，用于结肠直肠癌的雷替曲塞(raltitrexed) (Cocconi等，1998)和用于恶性胸膜间皮瘤(Vogelzang等，2003)与非小细胞肺癌(NSCLC) (Hanna等，2004)的培美曲塞(pemetrexed))。在大多数肿瘤细胞中，RFC-1介导叶酸类似物的内化。一旦进入细胞，这些类似物就结合二氢叶酸还原酶(DHFR)，由此消耗嘌呤和胸苷生物合成所需要的细胞内还原型叶酸池，或者这些类似物将在与DHFR结合之前就被代谢成聚谷氨酸盐。聚谷氨酸化由叶酰基-聚谷氨酸合成酶(FPGS)催化。叶酰基-聚谷氨酸水解酶(FPGH，也称为Y-谷氨酰基水解酶)介导这些细胞内聚谷氨酸化的抗叶酸剂的裂解并且因此介导其后续清除。胸苷酸合成酶(TS)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶 (GARFT)也在叶酸代谢中涉及作为“再循环”酶(因此直接影响可用于DNA合成的核苷酸池)。甲氨蝶呤是一种抗叶酸剂。基于对细胞系的测试，认为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤与甲氨蝶呤具有类似的细胞毒性型态，10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的效力经常是甲氨蝶呤的3倍至19倍。甲氨蝶呤抗性通常因为DHFR基因的突变和扩增而发生。存在细胞可能获得针对此叶酸拮抗剂的作用的免疫力的三种已知途径。细胞中甲氨蝶呤的浓度可通过将该药物移进和移出细胞的转运系统的改变而减少。举例来说，如果细胞借以吸收甲氨蝶呤的转运体的数量减少，那么将会在细胞中存在较少甲氨蝶呤。此外，细胞中药物的浓度可以由聚谷氨酸化和代谢作用的速率改变来调控。当药物的聚谷氨酸化较慢或者代谢较快时，其可能更易于从细胞中除去，从而降低其在细胞中的浓度和活性。DHFR基因的扩增引起所存在DHFR的量增加并且已显示与对甲氨蝶呤治疗的反应降低有关。甲氨蝶呤必须与DHFR结合方能阻止DHFR的活性。如果遗传改变以减少甲氨蝶呤结合的方式改变DHFR的结合区，那么DHFR可能继续活化叶酸并且治疗的有效性将降低。所有这些结果都与对甲氨蝶呤的抗性增加有关。甲氨蝶呤抗性可能快速获得并且可以导致治疗失败。因此，克服获得性甲氨蝶呤抗性的方法将是有用的。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术包括一种治疗个体的甲氨蝶呤抗性病症的方法。此方法可包括向所述个体施用有效量的包含10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤或它的药学上可接受的盐的组合物。在另一个实施方案中，本专利技术包括一种治疗需要甲氨蝶呤抗性瘤形成治疗的个体的方法，其中所述方法包括向所述个体施用有效量的10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤或它的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述病症为癌症。在其它实施方案中，所述病症为炎症性病症。在一个实施方案中，组合物被配制用于静脉内施用。在另一个实施方案中，组合物被配制用于口服施用。附图简述图I示出适用于制备10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的合成方案；图2示出10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤和其它叶酸抑制剂对所测试的15种癌细胞系的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·J·普隆克，
申请(专利权)人：阿罗斯治疗公司，
类型：
国别省市：