用于治疗白血病的组合物和方法技术

本发明专利技术总体上涉及白血病的有效治疗。特别地，本发明专利技术提供了抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL和MLL-融合癌蛋白相互作用的组合物和方法，以及筛选所述组合物的系统和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体上涉及白血病的治疗。特别地，本专利技术提供了抑制多发性内分泌癌蛋白(menin)与MLL和MLL-融合癌蛋白相互作用的组合物和方法，以及筛选所述组合物的系统和方法。
技术介绍
影响原癌基因混合谱系白血病(MLL)的染色体易位存在于儿童和成人两者的侵袭性人急性白血病中(Sorensen 等,J Clin Invest. , 1994. 93 (I):第 429-37 页，Cox,等,Am J Clin Pathol.，2004. 122(2):第298-306页，通过引用以其整体结合到本文中)。它们在患有急性成髓细胞性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的婴儿中尤其常见并且占所有婴儿急性白血病病例的多达SO^15MLL与60个伙伴基因(partner genes)之一的融合形成上调HOX基因的嵌合癌基因，致使血细胞分化阻断，最终导致急性白血病(Eguchi等Int J Hematol. ,2003. 78(5):第390-401页，通过引用以其整体结合到本文中)。含有MLL易位的白血病患者具有非常差的预后(35%的5年生存率)并且清楚的是，急需新的治疗策略来治疗这些白血病(Slany. Hematol OncoI. ,2005. 23(1):第1-9页，通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白是MLL-相关白血病中的关键辅因子。多发性内分泌癌蛋白是由多发性内分泌腺癌(MEN)基因编码的肿瘤阻抑蛋白。多发性内分泌癌蛋白是遍在表达的核蛋白，其参与与一组转录因子、染色质修饰蛋白以及DNA加工和修复蛋白的相互作用(Agarwal等Horm Metab Res. , 2005. 37 (6):第369-74页,通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白的生物功能仍不清楚并且是环境依赖性的。其在内分泌器官中作为肿瘤阻抑基因起作用(Marx. Nat Rev Cancer.，2005. 5 (5):第367-75页，通过引用以其整体结合到本文中)但在髓样细胞中却具有致癌作用(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2):第207-18页，通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白与致癌MLL融合蛋白的缔合组成性地上调HOX基因的表达并且损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病的发展。用致癌MLL-AF9融合蛋白转化的髓样细胞的有效增殖需要多发性内分泌癌蛋白(Chen 等，Proc Natl Acad Sci USA. , 2006. 103(4):第 1018-23 页，通过引用以其整体结合到本文中)。亦需要多发性内分泌癌蛋白来保持由其他MLL易位诱导的致癌转化，所述易位包括 MLL-ENL、MLL-GAS7 和 MLL-AF6 (Yokoyama 等，Cell.，2005. 123 (2):第 207-18页，通过引用以其整体结合到本文中)，这证明多发性内分泌癌蛋白在MLL-相关白血病中作为通用致癌辅因子起作用并且暗示多发性内分泌癌蛋白与MLL融合物的相互作用是分子治疗很有用的靶标。MLL融合癌蛋白的致白血病活性依赖于与多发性内分泌癌蛋白的缔合。因此，选择性靶向该相互作用可提供受青睐的治疗方法，以便开发用于MLL-相关白血病的新药。专利技术概述在一些实施方案中，本专利技术提供用于治疗白血病的组合物，所述组合物抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的结合和/或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白的结合。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物。在一些实施方案，所述噻吩并嘧啶类化合物为以下通式化合物或其药学上可接受的盐权利要求1.包含具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂2.权利要求I的药物制剂，其中所述结构为化合物I。3.权利要求I的药物制剂，其中所述结构为化合物4。4.权利要求I的药物制剂，其中所述结构选自化合物2-3、5-31和60-83。5.权利要求I的药物制剂，其中所述结构为组合物1-31和60-83的任何结构类似物。6.包含具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂7.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物32。8.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物33。9.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物34。10.权利要求6的药物制剂，其中所述结构选自化合物35-41。11.权利要求6的药物制剂，其中所述结构选自化合物84-86。12.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为组合物35-41和84-86的任何结构类似物。13.包含具有化合物42-59的结构的化合物的药物制剂。14.方法，所述方法包括将权利要求I的组合物给予受试者。15.权利要求14的方法，其中所述受试者为人。16.权利要求14的方法，其中所述受试者为非人动物。17.权利要求I的方法，其中所述人患有白血病。18.权利要求17的方法，其中所述白血病包括AML或ALL。19.方法，所述方法包括将权利要求6的组合物给予受试者。20.权利要求19的方法，其中所述受试者为人。21.权利要求19的方法，其中所述受试者为非人动物。22.权利要求20的方法，其中所述人患有白血病。23.权利要求22的方法，其中所述白血病包括AML或ALL。24.抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白相互作用的方法，所述方法包括 a)提供 i)包含MLL或MLL融合蛋白及多发性内分泌癌蛋白的样品；和 )经配置以抑制MLL或MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的相互作用的组合物，其中所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物或苯并二氮章类化合物； b)将所述组合物给予所述样品；和 c)抑制所述MLL与所述多发性内分泌癌蛋白之间或所述MLL融合蛋白与所述多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。25.权利要求24的方法，其中所述组合物包含选自化合物1-86的化合物。全文摘要本专利技术总体上涉及白血病的有效治疗。特别地，本专利技术提供了抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL和MLL-融合癌蛋白相互作用的组合物和方法，以及筛选所述组合物的系统和方法。文档编号A61K31/519GK102984941SQ201080050708 公开日2013年3月20日 申请日期2010年9月3日 优先权日2009年9月4日专利技术者J·赫斯, J·格雷姆贝卡, T·切尔皮基 申请人:密执安大学评议会, 弗吉尼亚大学专利基金会本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·赫斯，J·格雷姆贝卡，T·切尔皮基，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，弗吉尼亚大学专利基金会，
类型：
国别省市：