使用10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤治疗T细胞淋巴瘤制造技术

通过给患有Ｔ细胞淋巴瘤的病人服用治疗性有效量的１０－炔丙基－１０－去氮杂氨基蝶呤（ｄｅａｚａａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）来治疗Ｔ细胞淋巴瘤。以低至３０ｍｇ／ｍ↑［２］的每周给药剂量水平，即使是耐药的Ｔ细胞淋巴瘤，也在人类病人中观察到症状缓解。通常，所述１０－炔丙基－１０－去氮杂氨基蝶呤被以每剂３０－２７５ｍｇ／ｍ↑［２］的量给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求申请于2004年5月30日的美国临时申请号60/521,593的优先权，在此引入该申请作为参考。
技术介绍
本申请涉及10-炔丙基-10-去氮杂氨基(deazaamino)-蝶呤的组合应用及在治疗T细胞淋巴瘤中的应用。10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤(“PDX”或“10-炔丙基-10dAM”)是已经被试验过的并在一些情况下发现其对肿瘤治疗有益的一大类化合物之一。该化合物，具有附图说明图1所示结构，已经由DeGraw等人在“10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤的合成及抗肿瘤活性”J.Medical Chem.362228-2231(1993)一文中公开，并显示了其在鼠L1210细胞株中作为生长抑制剂以及较少程度地抑制化学酶二氢叶酸还原酶(“DHFR”)活性。另外，已经使用E0771鼠乳腺肿瘤模型给出所述化合物的抗肿瘤性质的一些结果。由于在试验中所使用的小白鼠的数量少(每剂量3个)、缺少量化该数据可靠性的标准偏差信息、以及所使用的最高剂量对所述小白鼠实际上是有毒的的事实，因而该数据是不可靠的。尽管如此，假定该数据对于药物在治疗人类肿瘤中的效果具有一些预示价值，它最多预见药物，以同等水平的耐受量，其具有可与氨甲喋呤相比的性质抑或稍微比氨甲喋呤好的性质。PCT公开号WO98/02163公开了令人惊讶的观察结果，即当在异种移植模型中试验它们抗人类肿瘤的效果时，更高纯化的PDX组合物目前已被证明是远胜于氨甲喋呤(“MTX”)而且甚至优于更新的临床候选药依达曲沙(edatrexate，“ETX”)。此外，10-炔丙基-10-dAM显示出对于治疗肿瘤的令人惊讶的能力，即在治疗停止之后数周也没有肿瘤生长的迹象。因此，可以根据本专利技术使用含有10-炔丙基-10dAM的高纯化组合物来治疗肿瘤，所述肿瘤既包括实体肿瘤又包括白血病。针对在治疗人类乳腺瘤及人类肺癌中的应用，对所述组合物进行说明。对于PDX的后续研究表明其自身及与其他治疗剂组合都是有用的。例如，Sirotnak等人在临床癌症研究(Clinical Cancer Research)第6卷，第3705-3712页(2000)报道了PDX与丙磺舒的共同给药，丙磺舒是一种cMOAT/MRP-类胞膜ATP酶抑制剂，大大增强了PDX在体内抗人类实体肿瘤的效果。PDX以及PDX与基于铂的化疗剂的组合已经被证明对于抗间皮瘤是有效的。(Khokar等人，Clin.CancerRes.73199-3205(2001)。术语“淋巴瘤”是指多种疾病状态，包括非何杰金氏(Non-Hodgkins)淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、何杰金氏(Hodgkin′s)病、伯基特氏(Burkitt′s)淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤以及淋巴瘤性转移。在大多数情况下，淋巴瘤以癌性B细胞的存在为特征。但是，在T细胞淋巴瘤中，所述疾病状态以癌性T淋巴细胞为特征。专利技术概述根据本专利技术，使用PDX治疗T细胞非何杰金氏淋巴瘤。因此，根据本专利技术的一个方面，提供一种治疗T细胞非何杰金氏淋巴瘤的方法，其包括给患有淋巴瘤的病人服用治疗有效量的PDX。对人的初步临床结果已经表明该治疗是显著有效的，甚至对于其他治疗方式难以治疗的淋巴瘤而言。附图的简要说明图1给出PDX和氨甲喋呤的结构；图2给出根据现有技术制备的不纯的10-炔丙基-10dAM制剂的HPLC；图3给出根据本专利技术的高纯化PDX制剂的HPLC；图4给出在制备根据本专利技术的化合物中有用的合成路线图；以及专利技术详述本申请涉及10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤在治疗T细胞淋巴瘤中的应用。T细胞淋巴瘤是其中病人的T细胞被确定是癌性的淋巴瘤。T细胞淋巴瘤包括多种情况，其包括但不限于(a)成淋巴细胞性淋巴瘤，其中恶性肿瘤出现于来自胸腺的原始淋巴前体；(b)成熟的或周边T细胞肿瘤，包括T细胞原淋巴细胞性白血病(T cell prolymphocytic leukemia)、T细胞粒状淋巴细胞性白血病、侵蚀性NK-细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病/西泽里综合征)、整形大细胞淋巴瘤、T细胞型、肠道病型T细胞淋巴瘤，成人T-细胞白血病/淋巴瘤、其包括那些与HTLV-1相联系的、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤以及皮下脂膜性T细胞淋巴瘤(subcutaneouspanniculitic T cell lymphoma)；以及(c)周边T细胞淋巴瘤，其最初包括淋巴结淡色拟薄壁组织皮层并从不成长为真正的小囊类型。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物包含“高纯化”PDX。如同本说明书及权利要求书在此所使用的，“高纯化”的组合物含有基本上不含其他叶酸衍生物，特别是10-去氮杂氨基蝶呤的PDX，它们能够干涉所述PDX的抗肿瘤活性。在本专利技术范围内的组合物可以包括用于将所述PDX配制为用于治疗应用的适宜剂量单位形式的载体或赋形剂，以及另外的，非叶酸治疗剂。可以用上文的DeGraw论文中或者美国专利号5,354,751的实施例7中公开的方法合成PDX，其在此被引入作为参考。由该方法制备的所述产物的HPLC评价显示出杂质A以相当的量(-4.6％)存在(图2)，其具有与10-去氮杂胺基-蝶呤一致的保留时间。因此，如果使用该合成方法，那么超出DeGraw等人的论文所公开的进一步纯化是必需的。这样的纯化可以通过另外的HPLC或结晶来进行从而去除所述10-去氮杂氨基蝶呤及其他可能存在的叶酸衍生物。图3给出使用实施例1中所述方法制备的根据本专利技术的基本上由10-炔丙基-10dAM组成的高纯化制剂的HPLC。在这种情形中，PDX的量(当由HPLC峰面积确定时)接近98％，而且与10-去氮杂氨基蝶呤相对应的峰未被处理软件检出，尽管在该区域存在次要的基线波纹。PDX已经被用于I/II期研究，其中有患有侵蚀性淋巴瘤的病人参加，包括三个患有耐药的T细胞淋巴瘤的病人。已经获得了以下病例摘要。每个病人还被用叶酸(每日1mg/m2，开始于用PDX治疗之前1周)及B12(每月1mg/m2)补充给药。病人1.诊断周边T细胞淋巴瘤，IV期人口资料48岁 男性早先的治疗CHOP×4疗程(2002年七月-2002年十一月)-难治疗的ICE×4疗程(2002年十二月)-难治疗的Campath(2003年三月-2003六月)-混合响应的预治疗阶段广泛性疾病皮肤疾病研究治疗PDX 135mg/m2×1剂量毒性3级口腔炎；3级中性白细胞减少；败血症响应通过PET扫描，基本上完全缓解注解该病人在从带有革兰氏阳性细菌的开放皮肤损害发展为菌血症及败血症后最终死去。病人2.诊断成淋巴细胞性淋巴瘤，前体T细胞，IV阶段人口资料65岁 女性早先的治疗L20-复合组合化学疗法，自从2002年五月，用药两年多。曾从2002五月到2004年二月服用MTX。2004年十二月复发。预治疗阶段广泛蔓延的复发研究治疗每4周，PDX 30mg/m2×3周。至今完成3个疗程毒性无反应通过PET及CT扫描，完全缓解注解在一剂量PDX之后，患有具广泛性基于窦的疾病(extensivesinus based disease)的本质上耐氨甲喋呤的疾病的病人开始缓解。病人3.诊断HTLV相关的T细胞淋巴瘤人口本文档来自技高网...

【技术保护点】
１０－炔丙基－１０－去氮杂氨基蝶呤在配制用于治疗Ｔ细胞淋巴瘤的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：OA澳康诺尔，F西罗特纳克，
申请(专利权)人：斯隆凯特林癌症研究所，
类型：发明
国别省市：US[美国]