本发明专利技术公开了一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，通过如下步骤制得：1）卟啉衍生物或金属卟啉衍生物的制备；2）环糊精衍生物的制备；3）卟啉－环糊精衍生物联合体系的制备；4）卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的制备；5）药物剂型的制备；6）卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰。本发明专利技术避免了单一疗法的局限性，强化肿瘤协同治疗中抗癌药物的效果，具有非常好的体外、体内抑瘤效果，解决了目前基于光动力疗法和化学疗法的简单肿瘤协同治疗中光敏剂特异选择性低、普通化学药物水溶性和主动靶向能力不强等技术问题。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗技术的改进，具体涉及一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，属于生物医学
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的多发疾病，是人类在21世纪期待攻克的主要难题之一。传统的肿瘤治疗方法(外科手术、放射疗法、化学疗法等)均存在较大的缺点，例如手术仅能切除肉眼可见的瘤体，不能切除不可见的亚临床病灶和已通过血液循环系 统、淋巴系统转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞；放疗法是局部照射，不能杀灭非照射部位的肿瘤，对一些不敏感的肿瘤细胞也无能为力；化疗法虽是全身治疗的方法，但对肿瘤细胞的选择性抑制不强，对休眠期的肿瘤细胞更无效果，存在较严重的毒副反应和耐药性。光动力疗法(Photodynamic Therapy, I3DT)是自20世纪70年代末兴起并不断发展的新技术，其原理是利用光敏剂选择性聚积、滞留于肿瘤组织内，并能在特定波长的光照下，通过光化学或光生物学反应对细胞组织产生杀伤效应，从而达到局部治疗肿瘤的目的。与传统疗法相比，PDT治疗具有操作简便、对健康组织损伤较小、毒副作用少、在杀伤肿瘤细胞的同时不危及正常组织等优点，越来越受到人们的重视，并于1993年由加拿大卫生部首次正式批准应用于临床。尽管如此，目前在PDT治疗中也仍然存在着一些问题，例如PDT光敏剂在肿瘤组织中的特异选择性不高、富集能力有限、低浓度模式下治疗效果有待提高等，主要是因为治疗大多是利用靶组织与正常组织之间存在的生理差异通过被动靶向作用使光敏剂有限度聚集于靶组织，这就意味着在现阶段光动力治疗中病灶周围正常组织的损伤不可避免。因此，针对提高光敏剂特异选择性和治疗效果等问题，探索研究一种更为安全、疗效更高、对机体毒副作用更小的理想治疗方法一直是科学工作者的目标。肿瘤协同疗法是近年来提出的一种兼具各种治疗方法优点的高效肿瘤治疗方法。越来越多的研究表明，在肿瘤治疗中同时应用两种及以上单模式疗法得到的结果会更加令人满意，其中简单易行的光动力疗法与其他传统治疗方法的协同作用备受关注。Bencokova等将PDT和放疗法结合起来，利用具有特定发光性质的纳米粒子修饰的光敏剂和X射线的协同作用，同时实现和提高了 PDT及X射线治疗的效果，降低X射线的辐射剂量，并且以被激发的发光粒子作为光源，在实施PDT过程中不再需要光源。Ladewig等在临床研究中将PDT和化疗法结合起来在肿瘤新生血管年龄相关性黄斑变性的治疗中取得了很好的疗效。虽然基于I3DT的协同疗法有利于在PDT单模式的基础上提高治疗效果，但是目前的研究仅仅是为了提高疗效而将PDT和其他疗法简单机械地重叠起来，所以在治疗过程中也会存在单模式疗法中出现的特异选择性不高及不良反应等问题。基于此，如何根据当前肿瘤治疗中的热点研究和发展方向，有机地结合PDT和其他疗法并针对癌变细胞特异性分子靶点对光敏剂进行改进，对开发具有主动靶向功能的协同治疗系统，实现高效安全的肿瘤协同治疗具有及其关键作用和重要意义。一方面，为了增强光敏剂的特异选择性，需要将传统的光敏剂与能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子(肿瘤细胞表面抗原、表皮生长因子受体、血清蛋白、多肽等)结合起来，以提高光敏剂的主动靶向作用。例如将光敏剂与特定肿瘤细胞的单克隆抗体结合起来，使之对肿瘤细胞表面的抗原具有靶向作用；表皮生长因子受体(EGFR)的异常高表达常见于头颈部的口腔癌和早期肿瘤，并与肿瘤细胞的恶性生物学行为密切相关，因此与EGFR单克隆抗体结合起来，光敏剂可以被特异性地靶向癌细胞；将光敏剂和血清蛋白(如LDL)、多肽(如胰岛素和转铁蛋白)等结合也可提高肿瘤细胞对光敏剂的特异性吸收，提高光敏剂的靶向。Hamblin等报道了在光敏剂Chlorin6上链接针对HT29的1701A抗体，照射24小时后，瘤体内的光敏剂比单独使用的高出2倍，其阴离子型制剂在HT29荷瘤裸鼠的肝转移瘤和正常肝组织的滞留比例为2. 5，而目前其它光敏剂的滞留比例都没有超过I。Reddi等以MS-2纤维肉瘤的老鼠为研究模型，研究了脂质体包裹的光敏剂ZnPc (DPPC-ZnPc)及用人LDL复合的光敏剂ZnPc (LDL-ZnPc)的药代学，发现在LDL-ZnPc (O. 55ug/g tissue)注射24小时后，肿瘤吸收最大药物浓度是DPPC-ZnPc的2倍，相同剂量(O. 12mg/kg)的ZnPc，药物注射24小时后，LDL和DPPC复合ZnPc的肿瘤/周围正常组织比率分别为5. 7和3. 7。卟啉类光敏剂是目前为止研究最多，也是相对来说最成熟的一类光敏剂。现临床使用的血卩卜啉衍生物(Photofrin I )和双血卩卜啉醚(Photofrin II )类药物能选择性地消灭局部浅表性的原发和复发肿瘤，但是仍有很多的不足之处它们都是成分复杂的卟啉混合物，组成不定，结构尚有争议；对波长大于600nm的红光的吸收较差，组织穿透能力也较差；给药至光照的时间间隔长；排泄缓慢，易发生光毒反应，用药前需进行皮试，用药后需避光4周以上，否则可至日光皮炎，严重者可见剥脱性皮炎，因此应用受到限制。近年来，在第二、三代光敏剂研究中，合成和开发单态氧产率高、在红光区或近红光区有强吸收、主动靶向性强的卟啉类光敏剂已成为研究的热点。顾瑛等对血卟啉单甲醚进行了临床前研究，结果表明该衍生物是一种纯化的单体卟啉，激发波长为630nm，选择性光动力作用明显，体内代谢清除速度快，具有良好的临床应用前景。Gradl等研究的卟啉化合物具有良好的钾通道表面识别功能，能起到很好的祀向作用。Gottumukkala等研究的硼烧P卜啉中由于硼中子的存在，使得此类化合物主要在癌细胞上富集，从而大大减少了毒副作用。甲氨蝶呤是一种通过抗叶酸素而抑制细胞分裂周期的抗肿瘤药，由于不易被肿瘤细胞吸收而易产生耐药性，将其与卟啉衍生物连接有望解决此问题。另一方面，超分子化学药物在肿瘤治疗领域也有较广泛的应用。超分子化学的诞生使化学的发展进入了革命性的新时代，而超分子药物化学则是超分子化学在药学领域的新发展，更是一个充满活力的新兴交叉学科领域。超分子药物可定义为两个或两个以上分子通过非共价键形成的药物。例如无机化合物PtCl2和NH3均不是抗癌药物，但它们通过非共价键形成的顺钼超分子则是在临床广泛使用的抗癌药物。超分子药物由于具有良好的安全性、低毒性、不良反应少、高生物利用度、药物靶向性强、多药耐药性小、生物相容性好、高疗效以及其开发成本低、周期短、成功可能性大等诸多优点而成为研究热点。目前已有多种超分子药物用于临床，更多的超分子体系正在作为候选药物进行临床研究开发。其中，有机大环化合物环糊精(Cyclodextrn，⑶)及其衍生物由于廉价易得、生物相容性好、无毒副作用、化学性质稳定和与客体分子包合机理简单等优点，被用作主体分子包结药物分子来制备超分子药物，不仅可改变原来药物的水溶性、控制药物在体内的释放速度、消除药物的异味，而且还能有效改善药物的药代动力学性质，提高生物利用度和疗效等。抗癌药阿霉素与β -⑶在水溶液中形成主-客体I: I的包结络合物I，此包结络合物超分子增大了阿霉素的水溶性，从而提高了其药效；反式钼类络合物二氯二吡啶钼(DDP)与β-CD的包结络本文档来自技高网...
【技术保护点】
肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，其特征在于，通过如下步骤制得：1）卟啉衍生物或金属卟啉衍生物的制备；2）环糊精衍生物的制备；3）卟啉－环糊精衍生物联合体系的制备：由前两步制备得到的卟啉衍生物或者金属卟啉衍生物与环糊精衍生物发生缩合或亲核取代反应而得到卟啉－环糊精衍生物联合体系；其中卟啉衍生物或金属卟啉衍生物与环糊精衍生物的摩尔比为1:1？1:4；4）卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的制备：将卟啉－环糊精衍生物联合体系与抗癌药物进行包结，使抗癌药物包结于环糊精衍生物体系内，从而制备得到卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系；其中环糊精衍生物与抗癌药物的摩尔比为1:1？1:2；5）药物剂型的制备：通过载体材料对第4）步所得的卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系进行包覆，制备得到所需剂型的卟啉－环糊精衍生物超分子纳米药物体系；6）卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系的功能配体修饰：根据病变细胞的生理和病理特征，选用过量的能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子对第5）步得到的所需剂型的卟啉－环糊精衍生物超分子药物体系进行配体修饰，从而提高体系的主动靶向作用，最终完成具有对肿瘤细胞特异性识别功能的超分子纳米给药系统的制备。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨眉，侯长军，徐冬燕，法焕宝，霍丹群，李钰，罗小刚，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：
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