肾预后测定制造技术

本发明专利技术提供了预测对象具有肾功能缺失风险和/或鉴定对象具有更高肾功能缺失风险和/或鉴定对象具有肾衰竭/终末期肾病风险的方法，所述方法包括检测来自对象的样品中游离轻链(FLC)的量，其中更高的FLC量与增加的肾功能缺失风险和/或增加的肾衰竭/终末期肾病风险相关。本发明专利技术另一方面提供了监测肾损伤的方法，其包括检测来自具肾损伤的对象的样品中游离轻链(FLC)的量并将该样品中FLC的量与以前从所述对象获得的样品中检测到的FLC的量进行比较，其中与以前的样品相比检测到的FLC的量增加表明所述对象肾功能缺失的风险增加，而FLC的量降低表明该对象肾功能缺失的风险降低。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肾预后测定本专利技术涉及预测对象具有肾功能缺失风险，鉴定对象具有更高肾功能缺失风险和/或鉴定对象具有肾衰竭/终末期肾病风险的方法。申请人:已对将游离轻链作为在患者中测定广泛的单克隆丙种球蛋白病的方法进行了多年研究。这种游离轻链在诊断中的用途详见“Serum Free Light ChainAnalysis, Fifth Edition (2008) A. R. Bradwell 等人，ISBN0704427028，，。抗体包含重链和轻链。它们通常具有2倍对称性并包括2条相同的重链和2条相同的轻链，每条含有可变区和恒定区结构域。每个轻链/重链对的可变结构域组合形成抗原结合位点，因此两条链都对抗体分子的抗原结合特异性有贡献。轻链有2种类型，κ和λ，并且任何给定的抗体分子由其中任一种而从不由两种轻链产生。在人类中产生大约2倍于λ分子的κ，但在一些哺乳动物中不同。轻链通常与重链连接。然而，在个体的血清 或尿液中可检测到某些未连接的“游离轻链”。可通过构建针对游离轻链表面的抗体特异地鉴定游离轻链，该表面通常通过轻链与重链的结合而被隐藏。在游离轻链(FLC)中此表面暴露，使得其可被免疫检测。商业可得的用于检测κ和λ游离轻链的试剂盒包括，例如，The Binding Site Limited, Birmingham, United Kingdom 生产的“Freelite ，，。申请人以前已鉴定，确定游离κ/游离λ比将帮助在患者中诊断单克隆丙种球蛋白病。例如，它已被用作辅助诊断完整免疫球蛋白多发性骨髓瘤(MM)、轻链ΜΜ、非分泌型ΜΜ、AL淀粉样变性、轻链沉积病、潜伏性ΜΜ、浆细胞瘤和MGUS(意义未明的单克隆丙种球蛋白病)。FLC检测还用作，例如，辅助诊断其它B细胞恶液质，并事实上用作替代用于单克隆丙种球蛋白病一般诊断的尿本周蛋白分析。常规地，寻找λ或Κ轻链之一的增加和因此产生的异常比例。例如，多发性骨髓瘤由恶性浆细胞单克隆扩增引起，其导致产生单一类型免疫球蛋白的单一类型细胞增加。这导致在个体中观察到的λ或Κ游离轻链的量增加。可测定这种浓度的增加，并且通常测定游离κ与游离λ的比例并与正常范围相比较。这可帮助诊断单克隆疾病。另外，游离轻链测定还可用于下列在患者中对所述疾病的治疗。例如，可对治疗AL淀粉样变性后的患者进行预后。Katzman 等人(Clin. Chem. (2002) ; 48 (9) : 1437-1944)讨论了在单克隆丙种球蛋白病的诊断中游离κ和游离λ免疫球蛋白的血清参考区间和诊断范围。通过免疫测定研究了 21-90岁的个体，并与通过免疫固定获得的结果相比较以优化用于检测患B细胞恶液质的个体中的单克隆游离轻链(FLC)的免疫测定。记录κ和λ FLC的量和κ/λ比，以确定检测B细胞恶液质的参考区间。肾衰竭是多发性骨髓瘤(MM)患者中发病率和死亡率的主要原因。多至50%的患MM的患者初期表现具有肾损伤，12-20%具有肾衰竭而10%变为透析依赖的。这代表了透析人群的约 2% (Bradwe11 A. R. Serum Free Light Chain Analysis, 5th Edn, The Binding SiteLtd 2008)。单克隆FLC是不可逆的肾衰竭最强烈的原因之一。例如，FLC可以生理地堵塞肾小管。单克隆FLC通过若干不同机制引起肾衰竭，任何所述机制可能参与急性骨髓瘤肾病和慢性肾衰竭。在MM中，单克隆sFLC可具有宽范围的浓度。另外，以前已显示它们的毒性差异很大。已经研究了丽中引起肾损伤必须的sFLC(血清游离轻链)浓度。此外，还研究了尿FLC排出率。除了作为肾损伤起因，已发现FLC排出可作为肾损伤的指示物。研究显示，sFLC κ /λ比是鉴定患丽和急性肾衰竭的患者中产生单克隆FLC的简单方法。然而，没有进行将sFLC浓度与非MM患者肾衰竭风险相联系的工作。现在申请人已鉴定了在不患有MM或相关疾病的个体中总FLC与进行性肾衰竭发展风险之间的相关性。这不同于观察到的在MM中有时发生的急性肾衰竭。在MM患者中肾小管生理堵塞一般发生于血液中FLC>500mg/l。 例如，申请人已发现，慢性肾病中FLC(—般50_200mg/l)可作为预测增加的肾功能衰退风险的标记物。以前没有报告这些浓度的多克隆FLC会引起显著的肾脏损伤，但它们是肾小球滤过减少和任何炎症增加的标记物。来自明显健康的个体的血清中的多克隆FLC浓度被产生率和移除率所影响；其由个体的肾脏过滤FLC的能力决定。在FLC清除受限的个体中，存在血清FLC水平增高。因此，现在相信FLC是肾功能的标记物。因为单体FLC κ分子(25kDa)和二聚体λ分子(50kDa)是与113Da的肌酐大小显著不同的分子，它们一起提供了肾小球滤过的另外的标记物。然而，与肌酐相反，增加的FLC产生可作为许多疾病的结果，所以血清FLC —般不能独立地用作肾功能标记物。但是，B细胞增殖/活性标记物是重要的，并且由于B细胞负责制造FLC，这是临床有用的。FLC产生是B细胞上调的早期指示物。这方面，它可以补充CRP的用途，其为T细胞介导的炎症反应标记物。高FLC浓度是慢性肾或炎症紊乱或B细胞恶液质的指征。因此，异常的FLC测定结果可为目前需要若干诊断测试组合的多种紊乱的标记物。与此相反，当FLC测定结果正常时，暗示了肾功能良好，无炎症疾病并且无B细胞恶液质迹象。本专利技术提供了预测对象具有肾功能缺失风险和/或鉴定对象具有更高肾功能缺失风险，和/或鉴定对象具有肾衰竭/终末期肾病风险的方法，所述方法包括检测来自对象的样品中的游离轻链(FLC)的量，其中更高的FLC的量与增加的肾功能缺失风险和/或增加的肾衰竭/终末期肾病风险相关。所述对象可为明显健康的或具有肾损伤指征，例如慢性肾病(CKD)的对象。本专利技术另一方面提供了具有肾损伤的对象的预后方法，其包括检测来自所述对象的样品中的FLC的量，其中更高的FLC量与增加的肾功能缺失风险相关。本专利技术另一方面提供了监测肾损伤的方法，其包括检测来自具有肾损伤的患者的样品中游离轻链(FLC)的量并将该样品中FLC的量与以前从所述患者获得的样品中检测到的FLC的量比较，其中与以前的样品相比检测到的FLC的量增加表明所述患者肾功能缺失的风险增加，而FLC的量降低表明该患者肾功能缺失的风险降低。例如，这可用于监测例如抗高血压药物或免疫抑制剂治疗的效果。FLC可为κ或AFLC。然而，优选测量总FLC( λ和κ FLC)浓度，由于单独检测κ FLC或λ FLC可能错过例如患者中单克隆产生的异常高水平的一种或其它FLC。总游离轻链意指样品中游离K轻链加上游离λ轻链的总量。优选地，对象不需要具有B细胞相关疾病的症状。所述症状可包括反复感染、骨疼痛和疲劳。这样的B细胞相关疾病优选为非单克隆FLC疾病。一般地，它不是骨髓瘤(例如完整免疫球蛋白骨髓瘤、轻链骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤)、MGUS、AL淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症、霍奇金淋巴瘤、滤泡中心细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、前B细胞性白血病或急性淋巴细胞白血病。此外，所述个体一般不具有降低的骨髓功能。所述个体一般不具有通常发现于许多这样的疾病中的异常κ : AFLC比。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·布拉德韦尔，
申请(专利权)人：结合点集团有限公司，
类型：
国别省市：