聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种聚乳酸-乙醇酸共聚物的制备方法，该方法包括如下步骤：在重量比为75∶25的乳酸和乙醇酸中，加入质子酸催化剂，搅拌下加热至120～140℃，在-0.045～-0.06MPa的真空下蒸馏脱水3～4小时；在上述产物中加入分子量调节剂，加热至130～160℃，在-0.085～-0.097MPa的真空下预聚4～5小时；以及在上述产物中加入催化剂，加热至150～160℃，真空缩聚16～30小时。按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。本发明专利技术使用催化剂质子酸，用量少、催化活性高、速度快，大大缩短了生产周期，有利于提高工业生产效率，降低成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高分子材料
，具体涉及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的制备方法。
技术介绍
聚乳酸-乙醇酸是典型的合成可降解聚合物，同时由于聚乳酸 -乙醇酸具有可靠的生物安全性，是目前研究最广泛、应用最多的可降解生物材料，目前已经广泛用于组织工程、药物缓释等方面。制备聚-DL-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的方法有两种，即开环聚合法和直接缩聚法。开环聚合法是以DL-丙交酯与乙交酯开环聚合来制备聚-DL-丙交酯-乙交酯共聚物；直接缩聚法是以DL-乳酸与乙醇酸直接缩聚来制备聚DL-乳酸-乙醇酸共聚物。具体制备反应式如下开环聚合法反应式如下CH3Γ . ( Γ \ 八2mHO——C-COOH-^2 -[O-C-C-Hm-- m O=CC=OH\ H /\ / V H3C H2( h2 \\/ \2n HO-C-COOH-^2 -IO-C-C-Hn--^no=CC=O " ) \ /、-O CH3 /P-\P-\「CH3 〇 I 「〇"|_/ \_ _/ \ _I Il H2 Ilm〇—CP—O + n〇_C、C-O- 2—O-C-C—- O-C-C--T1 \ / \ / I H F n )-ο、-OL」H3C直接缩聚法反应式如下 CH3「pH3IH2/11H2 IlmH〇-C-COOH+ η HO-C-COOH- Η- -C-C-- O-C-C--OHHΗη开环聚合法的优点是可制得高分子量的PLGA ;但是其缺点是工艺较复杂，成本高，只能得到酯基封端的聚合物，不适宜于药物控制释放体系的应用。直接缩聚法的优点是工艺简单，从原料到产物只需一步反应即可完成，有利于降低成本，且得到羧基封端的聚合物，适宜于药物控制释放体系的应用。但该工艺路线目前依然存在着较多的问题须待解决I)选择合适的催化剂。现有技术中多采用锡催化剂，然而因锡有细胞毒性。如果以锡为催化剂制备药用辅料聚-DL-乳酸-乙醇酸共聚物，就要增加繁琐步骤用于除去有毒物质锡。研制出无毒的，高活性的，产物分子量及其分布可控的无锡催化剂是研制工作的重要课题。2)如何在反应时间和温度的矛盾中优选出最佳的反应条件。据文献报道，反应在比较低的温度下进行时(130-160°C )聚合反应需很长时间，一般为50-100小时，当反应温度升至180°C时，可缩短反应时间但产物颜色变深，从而影响产物性能。要解决这一矛盾必 须选择最佳条件，控制催化剂用量，反应温度和时间。3)产物粘连，产物的后处理较为困难。
技术实现思路
针对以上现有技术存在的问题，我们独辟蹊径，经过反复研究，在PLGA的合成方法上取得了重大突破，在大量的催化剂中筛选了无锡、无毒催化剂NTC，提供了一种，按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。本专利技术的目的是采用如下技术方案来实现的。一种，该制备方法包括如下步骤(I)在重量比为75 25的乳酸和乙醇酸中，加入NTC(质子酸)催化剂，搅拌下加热至120 140°C，在-O. 045 -O. 06MPa的真空下蒸馏脱水3 4小时；(2)在步骤⑴的产物中加入分子量调节剂，加热至130 160 °C，在-O. 085 -O. 097MPa的真空下预聚4 5小时；以及(3)在步骤⑵的产物中加入NTC催化剂，加热至150 160°C，真空缩聚16 30小时，即得。优选地，基于反应物的重量计，所述催化剂的用量为O. 1-2重量％。 优选地，所述分子量调节剂为磷酸。优选地，基于反应物的重量计，所述分子量调节剂的用量为O. 01-2重量％。优选地，在所述步骤(3)中，真空缩聚的真空度为-O. IMPa0优选地，在所述步骤(3)中，真空缩聚后获得的产物的黏度为15. 2 18. 5ml/g。优选地，所述方法还包括将步骤(3)真空缩聚后的产物以丙酮溶解，并以4 6倍于丙酮体积量的95%乙醇进行沉淀的步骤。优选地，所述方法还包括将经沉淀后的产物进行真空干燥的步骤；优选地，所述真空干燥的条件为温度为45°C，真空度为-O. IMPa，干燥时间为18 24小时。根据上述制备方法制备的聚乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量为10000-22000。本专利技术在步骤(I)和步骤(3)中采用没有毒性NTC催化剂，可以提高使产品的质量，外观较好，避免了除去锡有毒物质的繁琐步骤。本专利技术在步骤(2)中添加分子量调节剂可以使产物分子量分布变窄。采用这种方法制备的聚合物较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄、质量好，制造成本低。在本专利技术的一个具体实施方案中，本专利技术的主要包括脱水、预聚、缩聚三个阶段，另外，还可以包括精制和干燥阶段。本专利技术的一个优选的具体实施方案如下一种，该方法包括如下步骤I、脱水阶段在装有磁力搅拌及真空蒸馏装置的2000ml反应瓶中，加入884ml的DL-乳酸(含量85% )和306g乙醇酸(含量98% )。乳酸和乙醇酸的重量比为75 25。加入催化剂质子酸4ml，搅拌下加热至120 140°C，在-O. 045 -O. 06MPa的真空下，直至蒸出的水量明显减少，蒸馏脱水一般为3 4个小时。·2、预聚阶段在上述反应瓶中，搅拌下加入0.4ml分子量调节剂，加热至130 160°C，在-O. 085 -O. 097MPa的真空下，直至不再蒸出水，预聚一般为4 5小时。3、缩聚阶段在上述反应瓶中，搅拌下再加入4ml的催化剂质子酸NTC，加热至150 160°C，在-O. IMPa(或-760mmHg)的真空下缩聚。在反应过程中分阶段取样测定黏度，当黏度达到15. 2 18. 5ml/g时可以终止反应，同时测脱水阶段和预聚阶段冷凝水体积。缩聚一般为16 30小时。4、精制过程将上述反应物用1000 2000ml丙酮溶解，完全溶解后，用4 6倍丙酮量的95%乙醇(药用级)沉淀，倾去上层清液，得白色粘状的沉淀物。将沉淀物溶于1000 2000ml丙酮后，用4 6倍丙酮量的95%乙醇(药用级)再沉淀一次，倾去上层清液后得白色粘状沉淀物。5、干燥过程将上述白色粘状沉淀物平铺在不锈钢盘内，套上绸布袋，置于45°C、-O. IMPa(或者-760mmHg)条件下真空干燥18 24小时，得干燥品600 800g。与现有技术相比，本专利技术至少具有以下有益效果按照这种方法制备聚合物有较高的分子量可控性、重复性、分子量分布窄。本专利技术使用催化剂NTC，用量少、催化活性高、速度快，大大缩短了生产周期，有利于提高工业生产效率，降低成本。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中图Ia表示实施案例I产品GPC分布色谱图；图Ib表示实施案例I产品GPC分子量分布曲线图；图2a表示实施案例2产品GPC分布色谱图；图2b表示实施案例2产品GPC分子量分布曲线图。具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。实施例I本实施的包括如下步骤I、脱水阶段在装有磁力搅拌及真空蒸馏装置的2000ml反应瓶中，加入884ml的DL-乳酸(含量85% )和306g乙醇酸(含量98% )。乳酸和乙醇酸的重量比为75 25。加入催化剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚乳酸?乙醇酸共聚物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)在重量比为75∶25的乳酸和乙醇酸中，加入质子酸催化剂，搅拌下加热至120～140℃，在?0.045～?0.06MPa的真空下蒸馏脱水3～4小时；(2)在步骤(1)的产物中加入分子量调节剂，加热至130～160℃，在?0.085～?0.097MPa的真空下预聚4～5小时；以及(3)在步骤(2)的产物中加入质子酸催化剂，加热至150～160℃，真空缩聚16～30小时，即得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖建国，
申请(专利权)人：上海丽珠制药有限公司，
类型：发明
国别省市：