醋酸戈那瑞林的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其是涉及一种醋酸戈那瑞林的制备方法。醋酸戈那瑞林的制备方法，包括如下步骤：(a)以为起始原料，以Boc

【技术实现步骤摘要】
醋酸戈那瑞林的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种醋酸戈那瑞林的制备方法。

技术介绍

[0002]戈那瑞林，化学名为5
’-
氧化脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-甘氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺，结构式如下：
[0003][0004]戈那瑞林为人工合成的促性腺激素释放素，属肽类化合物，为十肽。戈那瑞林可用于诊断下丘脑-垂体-生殖腺功能障碍，治疗闭经与促性腺激素分泌不足和多滤泡性卵巢引起的不孕症，用于促排卵以治疗下丘脑性闭经所致不孕、原发性卵巢功能不足等等。
[0005]现有合成戈那瑞林的方法中，中国专利申请CN105646671A公开了SPE柱和反相色谱柱相结合进行梯度洗脱纯化，得到较高纯度的戈那瑞林的方法，但是该方法中会采用三氟乙酸水溶液体系和磷酸水溶液体系，三氟乙酸为强酸，易挥发难以配制，磷酸在后续有机溶剂去除工艺中难以去除，增加了原料药中溶剂残留风险；该方法中采用0.05％～0.3％醋酸水溶液进行转醋酸盐，醋酸含量偏低，转盐不彻底，且大部分的醋酸以游离态的形式存在，结合不牢固，容易在后期旋转蒸发过程中被去除，导致原料药醋酸含量偏低，结果难以控制和重复。中国专利申请CN107176975A公开了一种固相法合成戈那瑞林的方法，后期工艺过程复杂，至少需要3次冷冻干燥操作，冻干成本高，生产周期长，且需要使用较多腐蚀性强的TFA、HF或者TFE，产生的废液处理困难。并且在戈那瑞林肽树脂合成戈那瑞林肽粗品步骤中，会采用乙醚沉淀，形成的颗粒较细，离心和过滤均难以进行。
[0006]现有技术中合成其它与戈那瑞林相类似的小分子多肽的工艺中，同样存在着接肽过程中氨基酸单体和缩合剂的用量相对较高、接肽之后洗涤过程复杂且溶剂用量大的问题，导致原料成本高，对于戈那瑞林的工业化发展具有一定限制。
[0007]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供醋酸戈那瑞林的制备方法，以解决现有技术中存在的醋酸戈那瑞林制备原料成本高等技术问题。
[0009]为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：
[0010]醋酸戈那瑞林的制备方法，包括如下步骤：
[0011](a)以为起始原料，以Boc-氨基酸衍生物和pGlu为单体，逐步接肽处理，得多肽树脂
[0012](b)将所述多肽树脂进行氨解脱树脂后，再进行纯化，然后转醋酸盐处理，得到醋
酸戈那瑞林；
[0013]所述接肽处理中采用的缩合剂包括第一缩合剂和第二缩合剂，所述第一缩合剂选自HOBT和HOAT中的至少一种，所述第二缩合剂包括DCCI；
[0014]每个接肽处理的步骤中，所述单体、第一缩合剂、第二缩合剂和的摩尔比为(1.5～3)∶(1.72～3.45)∶(1.72～3.45)∶1。
[0015]本专利技术采用Boc法固相多肽合成醋酸戈那瑞林，在减少单体和缩合剂用量的情况下，兼顾降低原辅料成本和保证甚至提高产物收率。
[0016]在本专利技术的优选实施方式中，每个接肽处理的步骤中，所述单体、第一缩合剂、第二缩合剂和的摩尔比为1.5∶2∶2∶1。
[0017]在本专利技术的优选实施方式中，所述第一缩合剂为HOAT。优选采用HOAT和DCCI的缩合剂组合方法。
[0018]在本专利技术的具体实施方式中，所述Boc-氨基酸衍生物包括Boc-L-脯氨酸、Boc-L-精氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-酪氨酸、N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸和N-BOC-N(咪唑)-(4-甲基苯磺酰基)-L-组氨酸。
[0019]在实际操作中，所述Boc-氨基酸衍生物还可以为各Boc-氨基酸的盐酸盐和/或一水合物。
[0020]在本专利技术的具体实施方式中，每步所述接肽处理包括：脱保护基、中和游离氨基末端、偶联相应单体和偶联后的洗涤处理；
[0021]所述偶联后的洗涤处理包括：采用DMF和CH2Cl2进行所述洗涤处理。
[0022]在本专利技术的优选实施方式中，所述偶联后的洗涤处理包括：采用DMF洗涤2～3次和采用CH2Cl2洗涤2～4次。
[0023]本专利技术的偶联后的洗涤处理的条件中，采用DMF和CH2Cl2对偶联后的树脂进行洗涤，不采用乙醇，避免乙醇洗涤造成的树脂收缩、空间变小、空间位阻变大等问题，不利于其它试剂的洗涤，导致所需洗涤工序增加，使工艺繁琐。尤其对于有侧链的氨基酸衍生物单体，影响尤其明显。
[0024]进一步的，通过优化洗涤条件，能够在较少的洗涤次数下，保证洗涤的有效性，简化工艺，同时保障甚至提高收率和纯度。
[0025]在本专利技术的优选实施方式中，偶联N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸后的洗涤处理分别包括：依次采用DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤2次。
[0026]在本专利技术的优选实施方式中，偶联N-BOC-N(咪唑)-(4-甲基苯磺酰基)-L-组氨酸后的洗涤处理包括：依次采用DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤3次。
[0027]在本专利技术的优选实施方式中，偶联pGlu后的洗涤处理包括：依次采用CH2Cl2洗涤3次、DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤1次。
[0028]在本专利技术的优选实施方式中，偶联Boc-L-脯氨酸、Boc-L-精氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-酪氨酸后的洗涤处理分别包括：依次采用DMF洗涤2次、CH2Cl2洗涤2次。
[0029]在本专利技术的具体实施方式中，所述脱保护基的方法包括：待脱保护基物料于含HCl/iPrOH的有机溶剂中，搅拌处理40～60min后抽干，进行洗涤处理。
[0030]在本专利技术的具体实施方式中，在分别接Boc-L-脯氨酸、Boc-L-精氨酸、Boc-L-亮氨
酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-酪氨酸、N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸的接肽处理中，所述脱保护基的方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷。优选的，所述HCl/iPrOH与所述二氯甲烷的体积比为1∶1。进一步的，所述HCl/iPrOH中，HCl的浓度为9～10mol/L。
[0031]在本专利技术的具体实施方式中，在分别接N-BOC-N(咪唑)-(4-甲基苯磺酰基)-L-组氨酸和pGlu的接肽处理中，所述脱保护基的方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷和巯基乙醇。优选的，所述HCl/iPrOH、二氯甲烷和巯基乙醇的体积比为5∶4∶1。进一步的，所述HCl/iPrOH中，HCl的浓度为9～10mol/L。
[0032]在本专利技术的具体实施方式中，所述脱保护基过程中的洗涤处理包括：采用CH2Cl2和DMF进行洗涤。进一步的，依次采用CH2Cl2洗涤3次，抽干，采用DMF洗涤1次，抽干。
[0033]在本专利技术的具体实施方式中，所述中和游离氨基末端的方法包括：采用含三乙胺的二氯甲烷溶液洗涤3次后抽干，再进行洗涤处理。进一步的，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)以为起始原料，以Boc-氨基酸衍生物和pGlu为单体，逐步接肽处理，得多肽树脂(b)将所述多肽树脂进行氨解脱树脂后，再进行纯化，然后转醋酸盐处理，得到醋酸戈那瑞林；所述接肽处理中采用的缩合剂包括第一缩合剂和第二缩合剂，所述第一缩合剂选自HOBT和HOAT中的至少一种，所述第二缩合剂包括DCCI；每个接肽处理的步骤中，所述单体、第一缩合剂、第二缩合剂和的摩尔比为(1.5～3)﹕(1.72～3.45)﹕(1.72～3.45)﹕1。2.根据权利要求1所述的醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，每个接肽处理的步骤中，所述单体、第一缩合剂、第二缩合剂和的摩尔比为1.5﹕2﹕2﹕1；优选的，所述第一缩合剂为HOAT，所述第二缩合剂为DCCI。3.根据权利要求1或2所述的醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，每步所述接肽处理包括：脱保护基、中和游离氨基末端、偶联相应单体和偶联后的洗涤处理；所述偶联后的洗涤处理包括：采用DMF和CH2Cl2进行所述洗涤处理；优选的，所述偶联后的洗涤处理包括：采用DMF洗涤2～3次和采用CH2Cl2洗涤2～4次。4.根据权利要求3所述的醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，偶联N-BOC-O-叔丁基-L-丝氨酸、Boc-L-色氨酸后的洗涤处理分别包括：依次采用DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤2次。5.根据权利要求3所述的醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，偶联N-BOC-N(咪唑)-(4-甲基苯磺酰基)-L-组氨酸后的洗涤处理包括：依次采用DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤3次；优选的，偶联pGlu后的洗涤处理包括：依次采用CH2Cl2洗涤3次、DMF洗涤3次、CH2Cl2洗涤1次；优选的，偶联Boc-L-脯氨酸、Boc-L-精氨酸、Boc-L-亮氨酸、Boc-甘氨酸、Boc-L-酪氨酸后的洗涤处理分别包括：依次采用DMF洗涤2次、CH2Cl2洗涤2次。6.根据权利要求1所述的醋酸戈那瑞林的制备方法，其特征在于，所述氨解的方法包括：(b1)所述多肽树脂于醇类溶剂中，在无水液氨作用的密闭条件下振摇18～30h，然后过滤，采用醇类溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：王林鹏，安宁，张嫣，
申请(专利权)人：上海丽珠制药有限公司，
类型：发明
国别省市：