本发明专利技术公开了一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工合成方法，以小分子醇类物质为溶剂，以L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯为原料，合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸。本发明专利技术的合成工艺步骤简单，反应时间短，易于控制，环境污染小，收率高，适于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种具有生理活性的环状氨基酸的合成方法，具体地说是I,4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的人工合成方法。
技术介绍
I, 4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(L-ectoine，CAS 号96702-03-3)是在极端嗜盐外硫红螺菌属的光合紫细菌Halochloris中发现的一种新的氨基酸，结构为环状，具有一个手性碳原子。该氨基酸是耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质。体内外研究表明1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸能通过体内合成和体外转运两种途径·在细胞内累积，调节细胞内外渗透压平衡。在苜蓿中华根瘤菌等菌株中还可以诱导菌株与渗透压有关基因的产生表达，使其合成自身的相容性溶质，如海藻糖、谷氨酸盐等。I, 4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸对酶、DNA、细胞膜等生物大分子具有保护作用，对一些不稳定的酶，如乳酸脱氢酶等保护作用显著，与常见的相容性溶质脯氨酸、甜菜碱相比具有显著的优越性。1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸可以发挥与分子伴侣相似的作用，能够识别错误折叠的蛋白质，并且抑制蛋白质聚合体的形成。I, 4，5，6-四氢-2-甲基-4- B密唳羧酸的渗透压调节作用及稳定蛋白质水合层，保护酶、DNA等生物大分子和细胞膜结构的作用，可以帮助细胞及动植物抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种不利环境。在农业、食品、医药、化妆品等领域具有广泛的应用前景。专利文献W00219978公开了 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸在口腔护理中的应用，专利文献DE102004016129公开了其在皮肤护理及疾病预防中的应用。专利文献W02006097263公开了其在治疗及预防胃肠道疾病中的应用。最新研究表明，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸对慢性阻塞性肺病、肾炎、糖尿病肾病等均具有一定的治疗作用。I, 4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸广泛的用途及潜在的商业价值受到了广泛关注，其合成方法也得到了不断的改进。其最初的批量生产技术被称为“细菌挤奶”技术，在盐浓度高的环境下诱导细菌合成并蓄积1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，再在低渗透压环境下使其释放1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，通过循环性的升高和降低盐浓度，获得目标产物，产率为3. 3g/L/h。该方法工艺复杂，生产不具备连续性，较高的盐浓度会对反应容器具有腐蚀性，并且合成的产物受到1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸浓度阈值的限制，浓度达到一定值，合成会受到显著抑制，因此该合成方法工艺复杂，产率较低。日本专利文献JP-A-03031265公开了一种以甲醇钠做为碱人工化学合成1,4, 5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，该方法很容易引起1，4，5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸手性中心的消旋，其分离纯化需要采用制备液相的方式，成本较高，不易工业化生产。美国专利文献US20110178292公开了一种以2，4- 二氨基丁酸，原甲酸三甲酯为原料合成1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，其工艺最后几步过程需要经过制备液相分离制备，涉及成本高，工业化困难的缺点。目前采用的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸人工合成方法多数存在分离纯化的难题，在分离纯化过程中造成1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的损失。因此，急需一种工艺简单、易于控制质量且适于大工业生产的1，4，5，6_四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工化学合成工艺。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的人工合成方法。本专利技术是通过以下技术方案实现的 一种1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤将原料L-2, 4- 二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯加入醇类溶剂中，加热使溶液温度升至50 120°C，回流I 6小时，回流结束后将反应液降温至0 40°C，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以甲醇和乙酸乙酯重结晶纯化得1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。所述原料L-2，4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯的摩尔比为1:1 10。所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种，用量为每I摩尔原料L-2, 4- 二氨基丁酸二盐酸盐用5 40 ml。所述重结晶过程中甲醇和乙酸乙酯的体积比为I :4 10，所述重结晶过程中甲醇的用量为每I摩尔原料L-2，4- 二氨基丁酸二盐酸盐用10 80 ml。本专利技术的合成工艺，方法简单，产率高，制备时间短，适于大规模生产；本制备方法所此采用的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐纯化方法可显著减少纯化过程中1,4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的损失。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明 实施例I人工合成1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法步骤如下将原料L-2, 4-二氨基丁酸二盐酸盐Immol和原乙酸三甲酯3mmol加入IOml甲醇中，加热使溶液温度升至70°C，回流5. 5小时，回流结束后将反应液降温至30°C，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以15ml甲醇和90ml乙酸乙酯重结晶纯化得1，4，5，6-四氢_2_甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，方法合成1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为90. 6%。采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下1H-匪R (D2O, 600MHz) : S 4. 21 (1H, t) ; 3. 17 3. 19 (1H, m) ; 3. 37 3. 39 (1H, m);2.04 2. 06 (2H, m)ESI-MS (M/Z) 142. 8 。实施例2人工合成1，4，5，6-四氢-2-甲基_4_嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法 步骤如下将原料L-2, 4- 二氨基丁酸二盐酸盐Immol和原乙酸三甲酯6mmol加入7ml乙醇中，加热使溶液温度升至80°C，回流4小时，回流结束后将反应液降温至15°C，蒸干溶齐U，得粗产物；将粗产物以32ml甲醇和288ml乙酸乙酯重结晶纯化得1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为95. 2%。采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下1H-匪R (D2O, 600MHz) : S 4. 21 (1H, t) ; 3. 17 3. 19 (1H, m) ; 3. 37 3. 39 (1H, m);2. 04 2. 06 (2H, 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种1,4,5,6?四氢?2?甲基?4?嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：将原料L?2,4?二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯加入醇类溶剂中，加热使溶液温度升至?50～120℃，回流1～6小时,?回流结束后将反应液降温至0～40℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以甲醇和乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6?四氢?2?甲基?4?嘧啶羧酸盐酸盐精品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：厉保秋，袁强，陈明鲁，
申请(专利权)人：济南环肽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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