【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】I.相关申请的交互引用本申请在35U. S. C. § 119(e)下要求2010年I月8日提交的临时申请61/293，612 号和2010年7月26日提交的临时申请61/367，855号的权益，全部所述临时申请的内容在此完整引入作为参考。2.序列表、表格或计算机程序的引用序列表在此同时提交。3.专利
本公开尤其涉及通过施用包含对胃泌素原特异的抗体的组合物来治疗和阻止结肠直肠癌转移和复发的方法。4.
技术介绍
尽管数十年的基础及临床研究，结肠直肠癌仍是人类的大多致死性不可传染的疾病之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的GL0B0CAN项目，估计在2008年结肠直肠癌的发病率超过120万例，并且同年超过60万人死于本病。然而，尽管最近已经了解更多关于结肠直肠癌如何在分子水平发展，但临床医生仍依赖于前一代肿瘤学家们已经熟悉的治疗模式如手术、辐射和化疗。因成像技术和分子诊断术进展而变得可能的早期诊断在任何疗法的成功中发挥很大作用。虽然全部这些疗法的功效已经改进多年，但是治愈率的改善和寿命的增加已经是递增的。甚至，因分子肿瘤学革命产生的新的靶向疗法在大多数情况下仅适度地...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.01.08 US 61/293,612;2010.07.26 US 61/367,8551.用于治疗转移性结肠直肠癌的方法，其包括步骤施用治疗有效量的包含特异结合至胃泌素原的抗体的组合物至需要治疗转移性结肠直肠癌的患者。2.权利要求I的方法，其中所述转移性结肠直肠癌位于肝、肺、脑或淋巴结中。3.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在手术切除转移性结肠直肠肿瘤之前实施。4.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在手术切除转移性结肠直肠肿瘤之后实施。5.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用转移性结肠直肠肿瘤辐射疗法的剂量之前实施。6.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用转移性结肠直肠肿瘤辐射疗法的剂量之后实施。7.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用治疗转移性结肠直肠肿瘤的化疗剂之前实施。8.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤与施用治疗转移性结肠直肠肿瘤的化疗剂同时实施。9.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用治疗转移性结肠直肠肿瘤的化疗剂之后实施。10.根据权利要求7-9任一项的方法，其中所述化疗剂选自以下化疗剂叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、DNA烷化剂、DNA交联药物、抗生素、钼络合物、蛋白体抑制剂、有丝分裂纺锤体毒剂、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。11.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用具有针对除胃泌素原之外的特异性的第二治疗性抗体之前实施。12.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤与施用具有针对除胃泌素原之外的特异性的第二治疗性抗体同时实施。13.权利要求I的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用具有针对除胃泌素原之外的特异性的第二治疗性抗体之后实施。14.权利要求11-13任一项的方法，其中所述第二抗体特异性结合VEGF或EGFR。15.权利要求11-13任一项的方法，其中所述第二抗体是选自以下的单克隆抗体西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗。16.权利要求I的方法，其中所述抗胃泌素原抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、人源化单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、骆骑化抗体、I gAI抗体、I gA2抗体、I gD抗体、I gE抗体、IgGl抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体和IgM抗体。17.权利要求I的方法，其中所述抗体与部分缀合。18.权利要求17的方法，其中所述部分是非蛋白质的。19.权利要求17的方法，其中所述部分有效增加所述抗体的血清半寿期。20.权利要求I的方法，其中改变所述抗体以增加其与FcRn结合。21.权利要求I的方法,其中所述抗体具有至少约O.OOlnM到至少约5000nM的胃泌素原结合未和力。22.权利要求I的方法，其中所述组合物包含具有针对胃泌素原不同表位的特异性的多种抗体。23.权利要求I的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是选自以下的单克隆抗体MAb I、MAb2、MAb3、MAb4、MAb5、MAb6、MAb7、MAb8、MAb9、MAb 10、MAb 11、MAb 12、MAb 13、MAb 14、MAbl5、MAbl6、MAbl7、MAbl8、MAbl9、MAb20、MAb21、MAb22 和 MAb23。24.权利要求23的方法，其中所述单克隆抗体是人源化的。25.权利要求I的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是包含重链可变区(Vh)的单克隆抗体，在所述重链可变区中，互补决定区I (⑶Rl)选自Vh⑶R I. 3、Vh⑶R I. 4、Vh⑶R1.8、Vh CDR I. 13、Vh CDR I. 16、Vh CDR I. 19，CDR2 选自 Vh CDR 2. 3、Vh CDR 2. 4、Vh CDR2.8、Vh CDR 2. 13、Vh CDR 2. 16、Vh CDR 2. 19，并且 CDR3 选自 Vh CDR 3. 3、Vh CDR 3. 4、VhCDR 3. 8, Vh CDR 3. 13、Vh CDR 3. 16、Vh CDR 3. 19。26.权利要求I的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是包含轻链可变区(yL)的单克隆抗体，在所述轻链可变区中互补决定区I (CDRl)选自Vl CDR I. 3、Vl CDR I. 4、Vl CDR1.8、Vl CDR I. 13、V1 CDR I. 16、Vl CDR I. 19，CDR2 选自 Vl CDR 2. 3、Vl CDR 2. 4、Vl CDR2.8、Vl CDR 2. 13、Vl CDR 2. 16、Vl CDR 2. 19，并且 CDR3 选自 Vl CDR 3. 3、Vl CDR 3. 4、VlCDR 3. 8, Vl CDR 3. 13、Vl CDR 3. 16、Vl CDR 3. 19。27.权利要求I的方法，其中所述抗体能够减少胃泌素原敏感的转移性结肠直肠癌细胞增殖。28.权利要求I的方法，其中所述抗体能够增加胃泌素原敏感的转移性结肠直肠癌细胞的细胞死亡率。29.权利要求I的方法，其中所述治疗有效在治疗的受试者中减少结肠直肠癌转移灶的平均数目。30.权利要求I的方法，其中所述治疗有效在治疗的受试者中减少结肠直肠癌转移灶的平均大小。31.权利要求I的方法，其中所述治疗有效在治疗的受试者中降低胃泌素原的血液浓度。32.权利要求I的方法，其中所述抗体组合物通过选自以下的施用模式施用肠胃外施用、鞘内施用、皮下施用、静脉内施用、肌内施用、腹膜内施用、输注施用和快速浓注施用。33.权利要求I的方法，其中所述抗胃泌素原抗体以约O.001mg/kg至约250mg/kg的剂量施用。34.权利要求33的方法，其中所述抗胃泌素原抗体的剂量以多个时间间隔的施用法施用。35.用于治疗转移性结肠直肠癌的试剂盒，包含单位剂量的抗胃泌素原抗体和稀释剂。36.权利要求35的试剂盒，还包含用于施用所述抗胃泌素原抗体至需要治疗转移性结肠直肠癌的患者的说明书。37.用于阻止转移性结肠直肠癌的方法，其包括步骤以有效阻止转移性结肠直肠癌的量施用包含特异结合至胃泌素原的抗体的组合物至需要阻止转移性结肠直肠癌的患者。38.权利要求37的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在手术切除原发性结肠直肠肿瘤之前实施。39.权利要求37的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在手术切除原发性结肠直肠肿瘤之后实施。40.权利要求37的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用原发性结肠直肠肿瘤辐射疗法的剂量之前实施。41.权利要求37的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用原发性结肠直肠肿瘤辐射疗法的剂量之后实施。42.权利要求37的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用有效阻止转移性结肠直肠癌的第二药剂之前、与其同时或之后实施。43.权利要求42的方法，其中所述第二药剂是有效阻止转移性结肠直肠癌的化疗剂。44.权利要求43任一项的方法，其中所述化疗剂选自以下化疗剂叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、DNA烷化剂、DNA交联药物、抗生素、钼络合物、蛋白体抑制剂、有丝分裂纺锤体毒剂、拓扑异构酶抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。45.权利要求42的方法，其中所述第二药剂是具有针对除胃泌素原之外的特异性的治疗性抗体。46.权利要求37的方法，其中所述抗胃泌素原抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、人源化单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、骆骑化抗体、I gA I抗体、I gA2抗体、I gD抗体、I gE抗体、IgGl抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体和IgM抗体。47.权利要求37的方法，其中所述抗体与部分缀合。48.权利要求47的方法，其中所述部分是非蛋白质的。49.权利要求47的方法，其中所述部分有效增加所述抗体的血清半寿期。50.权利要求37的方法，其中改变所述抗体以增加其与FcRn结合。51.权利要求37的方法，其中所述抗体具有至少约O.OOlnM到至少约5000nM的胃泌素原结合未和力。52.权利要求37的方法，其中所述组合物包含具有针对胃泌素原不同表位的特异性的多种抗体。53.权利要求37的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是选自以下的单克隆抗体MAb I、MAb2、MAb3、MAb4、MAb5、MAb6、MAb7、MAb8、MAb9、MAb 10、MAb 11、MAb 12、MAb 13、MAb 14、MAbl5、MAbl6、MAbl7、MAbl8、MAbl9、MAb20、MAb21、MAb22 和 MAb23。54.权利要求53的方法，其中所述单克隆抗体是人源化的。55.权利要求37的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是包含重链可变区(Vh)的单克隆抗体，在所述重链可变区中，互补决定区I (OTRl)选自Vh⑶R I. 3,Vh⑶R 1.4、Vh⑶R1.8、Vh CDR I. 13、Vh CDR I. 16、Vh CDR I. 19，CDR2 选自 Vh CDR 2. 3、Vh CDR 2. 4、Vh CDR2.8、Vh CDR 2. 13、Vh CDR 2. 16、Vh CDR 2. 19，并且 CDR3 选自 Vh CDR 3. 3、Vh CDR 3. 4、VhCDR 3. 8, Vh CDR 3. 13、Vh CDR 3. 16、Vh CDR 3. 19。56.权利要求37的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是包含轻链可变区的单克隆抗体，在所述轻链可变区中，互补决定区I (CDRl)选自Vl CDR I. 3,Vl CDR 1.4、' CDRI.8,Vl CDR I. 13,Vl CDR I. 16、VLCDR I. 19，CDR2选自 Vl CDR 2. 3,Vl CDR 2. 4,Vl CDR 2.8、Vl CDR 2. 13、Vl CDR 2. 16、Vl CDR 2. 19，并且 CDR3 选自 Vl CDR 3. 3、Vl CDR 3. 4、Vl CDR3.8, Vl CDR 3. 13、Vl CDR 3. 16、Vl CDR 3. 19。57.权利要求37的方法，其中所述抗体能够抑制胃泌素原敏感的转移性结肠直肠癌细胞增殖。58.权利要求37的方法，其中所述抗体能够增加胃泌素原敏感的转移性结肠直肠癌细胞的细胞死亡率。59.权利要求37的方法，其中所述抗体的施用有效在治疗的受试者中降低胃泌素原的血液浓度。60.权利要求37的方法，其中所述抗体组合物通过选自以下的施用模式施用肠胃外施用、鞘内施用、皮下施用、静脉内施用、肌内施用、腹膜内施用、输注施用和快速浓注施用。61.权利要求37的方法,其中所述抗胃泌素原抗体以约O.001mg/kg至约250mg/kg的剂量施用。62.权利要求61的方法，其中所述抗胃泌素原抗体的剂量以多个时间间隔的施用法施用。63.用于阻止结肠直肠癌复发的方法，其包括步骤以有效阻止结肠直肠癌复发的量施用包含特异结合至胃泌素原的抗体的组合物至需要阻止结肠直肠癌复发的患者。64.权利要求63的方法，其中施用所述抗胃泌素原抗体组合物的步骤在施用有效阻止结肠直肠癌复发的第二药剂之前、与其同时或在其之后实施。65.权利要求64的方法，其中所述第二药剂是具有针对除胃泌素原之外的特异性的治疗性抗体。66.权利要求63的方法，其中所述抗胃泌素原抗体选自多克隆抗体、单克隆抗体、人源化单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、骆骑化抗体、I gA I抗体、I gA2抗体、I gD抗体、I gE抗体、IgGl抗体、IgG2抗体、IgG3抗体、IgG4抗体和IgM抗体。67.权利要求63的方法，其中所述抗体与部分缀合。68.权利要求67的方法，其中所述部分是非蛋白质的。69.权利要求67的方法，其中所述部分有效增加所述抗体的血清半寿期。70.权利要求63的方法，其中改变所述抗体以增加其与FcRn结合。71.权利要求63的方法，其中所述抗体具有至少约O.OOlnM到至少约5000nM的胃泌素原结合未和力。72.权利要求63的方法，其中所述组合物包含具有针对胃泌素原不同表位的特异性的多种抗体。73.权利要求63的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是选自以下的单克隆抗体MAbl、MAb2、MAb3、MAb4、MAb5、MAb6、MAb7、MAb8、MAb9、MAbl0、MAbll、MAbl2、MAbl3、MAbl4、MAbl5、MAbl6、MAbl7、MAbl8、MAbl9、MAb20、MAb21、MAb22 和 MAb23。74.权利要求73的方法，其中所述单克隆抗体是人源化的。75.权利要求63的方法，其中所述胃泌素原特异性抗体是包含重链可变区(Vh)的单克隆抗体，在所述重链可变区中，互补决定区I (OTRl)选自Vh⑶R I. 3,Vh⑶R 1.4、Vh⑶R.1.8、Vh CDR I. 13、Vh CDR I. 16、Vh CDR I. 19，CDR2 选自 Vh CDR 2. 3、Vh CDR 2. 4、Vh CDR.2.8、Vh CDR 2. 13、Vh CDR 2. 16、Vh CDR 2. 19，并且 CDR3 选自 Vh CDR 3. 3、Vh CDR 3. 4、VhCDR 3. 8, V...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·帕内坎，L·扈胡，B·弗拉梅里，N·埃尔基利克，D·朱伯特，F·霍兰德，
申请(专利权)人：拜若提，健康和医学国家研究院，科学研究国家中心，
类型：
国别省市：
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