本发明专利技术涉及为治疗患者的代谢综合征给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物。本发明专利技术还涉及通过给予包含抗雌激素，优选珠氯米芬的组合物降低患者空腹血糖水平的方法。
【技术实现步骤摘要】
用于治疗代谢综合征的珠氯米芬本申请是申请日为2008年9月5日，申请号为200880121472. 5 (国际申请号为 PCT/US2008/075433)，专利技术名称为“用于治疗代谢综合征的珠氯米芬”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的互相参照本申请要求2007年10月16日提交的美国临时申请序列号60/980，334的权益，其内容特通过弓I用结合于本文。专利
本专利技术涉及治疗代谢综合征和与之相关的病症的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及包含富含珠氯米芬的氯米芬的组合物在治疗低或具有低_正常睾酮的患者的代谢综合征和与之相关的病症中的用途。背景代谢综合征的特征在于一个人所具有的一组代谢风险因素，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐性、致动脉粥样硬化的血脂异常、血栓前状态(prothrombotic state)、促炎症状态(proinflammatory state)和高血压。如果患者显示至少三种以下症状，成人治疗小组(Adult Treatment Panel)就定义为代谢综合征腰围测量男性至少40 英寸，女性35英寸；血清甘油三酯水平至少150mg/dl ；HDL胆固醇水平男性低于40mg/dl， 女性低于50mg/dl，血压至少135/80mm Hg和血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl。据估计， 美国高达25 %的人口受代谢综合征困扰。认为代谢综合征的根本原因是胰岛素抵抗，其中胰岛素摄取血中葡萄糖的能力削弱。这导致在进食后葡萄糖水平维持升高状态，而胰腺对进食是通过分泌胰岛素作出响应的。如果不治疗，代谢综合征显著增加II型糖尿病、心血管疾病和涉及动脉壁中粥样斑块聚集的其它疾病的风险。几项研究已经表明男性空腹胰岛素水平和血清睾酮间的负相关性。而且，与对照组相比，患代谢综合征和其它胰岛素抵抗疾病诸如肥胖症和2型糖尿病的男性的血清睾酮显著更低。然而，并未阐明这些观察的潜在机理。一项最近的研究已经表明，睾酮和胰岛素间的关系可经身体质量指数(body mass index) (BMI)的变化介导，其中的低睾酮水平导致肥胖症和脂肪酸代谢失调，这依次促进胰岛素抵抗。与睾酮相比，在该研究中并未发现雌激素水平和胰岛素敏感性之间的显著关系。另一项最近的研究评价患广谱胰岛素敏感性的男性的下丘脑-垂体-性腺轴。在该研究中，观察到胰岛素敏感性和睾酮间的正相关性，然而，未观察到胰岛素敏感性和促黄体激素(LH)分泌参数之间的关系表明，与胰岛素抵抗有关的低睾酮并不由下丘脑或垂体的缺陷引起，而由莱迪希细胞功能的改变引起。在这点上，完全证实莱迪希细胞类固醇生成，至少在体外，不仅受到LH脉冲分泌而且受到激素、生长因子、细胞因子和胰岛素的调节。雄激素补充对男性胰岛素敏感性的影响的数据是相矛盾的。在一项研究中，患2型糖尿病的男性显示用睾酮替代在血糖控制方面完全没有改善，而更大的研究表明显著降低糖化血红蛋白。睾酮是基本的男性雄激素，在男性全面健康中起关键作用。睾酮对发展和保持特定的生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和男性第二性征是必须的。它在性欲和勃起功能中起关键作用，是介导和保持精子发生所必需的。睾酮分泌是一系列激素加工的最终产物。下丘脑中分泌出的促性腺激素释放激素 (GnRH)控制促黄体激素(LH)和垂体前叶所分泌的卵泡刺激素(FSH)的脉冲分泌。LH依次调节睾丸莱迪希细胞中睾酮的产出和分泌，而FSH帮助介导精子发生。睾酮缺乏可能由潜在性疾病或遗传性疾病引起，也常为衰老综合征。例如，原发性性腺机能减退源自原发性睾丸衰竭。在这种情况下，睾酮水平低和脑垂体促性腺激素水平 (LH和FSH)升高。继发或促性腺激素分泌不足性性腺机能减退是由于脑垂体促性腺激素的分泌的不足。除了低睾酮水平外，LH和FSH水平也是低的或低于正常。成人睾酮缺乏的某些后遗症包括多种症状，包括性欲丧失、勃起功能障碍、少精液症或精子缺乏、第二性征缺乏或衰退、肌肉质量进行性下降、疲劳、情绪低落和骨质疏松症的增加。这些疾病中的许多种被笼统地称为男性更年期。氯米芬(图2)，是涉及他昔莫芬的抗雌激素，已经被用来治疗患低睾酮水平的男性。氯米芬阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在脑垂体上的负反馈。这导致促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致产生更高的睾酮水平。Tenover 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 64 :1103，(1987)和 Tenover 等，J. Clin. Endocrinol. Metab. 64 1118(1987)发现，在用氯米芬治疗后，年轻和年长男性的FSH、LH均有增加。他们还发现，年轻男性的游离和总睾酮的增加呈现出显著的增加。Ernst 等，J. Pharmaceut. Sci. 65 148 (1976)已经表明，氯米芬是称为顺式，-Z-, 氯米芬(恩氯米芬或珠氯米芬)和反式-，E-,氯米芬(珠氯米芬或恩氯米芬)的两种几何异构体的混合物。根据Ernst，等.反式氯米芬HCI的熔点为149°C-150. 5°C，而顺式氯米芬HCI的熔点为156. 50C -158°C。Ernst等已经注意到，(反式异构体)是抗雌激素的 (AE)，而顺式异构体呈更有效和更加雌激素的形式，并已被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归因于两种形式，指出混合物比单独的珠氯米芬更加有效。反式异构体帮助以下丘脑水平排卵。雌激素的异构体恩氯米芬促成在生理学通道的别处的增强的排卵，导致排卵。还报道各异构体具有不同的体内半衰期。而且已报道顺式形式保留残余的血药水平持续超出单一剂量用药后一个月。氯米芬目前被认可为顺式和反式异构体二者的混合物，对无排卵患者的生育力增强，顺式异构体呈现为约30%-50% (Merck Manual)。氯米芬通过启动一系列内分泌活动使排卵前促性腺激素激增和随后的囊泡破裂到极点，促进排卵。推荐以至多每日IOOmg的剂量连续给药5天。氯米芬已经涉及到许多副作用，包括视觉模糊、腹部不适、男子乳腺发育、睾丸瘤、血管舒缩神经性潮红(vasomotor flushes)、恶心和头痛。而且,其它研究表明， 氯米芬具有遗传毒性(genotoxic)和肿瘤促发作用。这些观察的有效结果(net outcome) 是，具有30% -50%顺式异构形式的目前形式的氯米芬对于男性睾酮缺乏治疗的慢性病疗法应是不可接受的。概述本专利技术涉及治疗代谢综合征的方法，其包括给予有需要的患者包含有效量的抗雌激素或其药学上可接受的盐的组合物。患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。 本专利技术还涉及治疗患者代谢综合征的方法,其包括给予有需要的患者有效量的包含0%-29%重量/重量(顺式-，Z_，反式氯米芬)(下文称"恩氯米芬")和100%-71% 重量/重量(反式-，E_，顺式-氯米芬)(下文称"珠氯米芬")或其药学上可接受的盐的组合物。组合物可基本由珠氯米芬或其盐组成。组合物也可由珠氯米芬或其类似物组成。 患者可为男性或女性。患者也可能患有自发性或继发性促性腺素不足性性腺机能减退。本专利技术还涉及治疗代谢综合征的一种或多种症状的方法，其包括本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含0％至约29％w/w的恩氯米芬和约100％至约71％珠氯米芬或其盐或类似物的有效量的组合物在制备用于在人受试者中预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A范阿斯，
申请(专利权)人：利普生物药剂公司，
类型：发明
国别省市：
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