减少哺乳动物和鸟类的脂肪堆积物和体重的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用视觉上纯沙丁胺醇优对映体来减少哺乳动物和鸟类体内脂肪和／或体重的方法。本发明专利技术还公开了一种包含优异构体的食物组合物。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减少哺乳动物和鸟类的脂肪堆积物和体重的方法本申请要求优先权，该优先权是2003年11月20日申请的序号为60/524,376的临时专利申请，因此，可结合其公开内容作为参考。本专利技术的背景大量的生物活性分子以对映结构体的形式存在。尽管在结构上是一致的，对映结构体可以对生物体系有不同的影响：一个异构体可以有特殊的治疗活性，而其它异构体可以没有治疗活性或者有完全不同于生物活性的形式。在美国沙丁胺醇被称为舒喘灵。肾上腺素β-2受体激动剂药物(也被称为β-2激动剂)目前被用作外消旋异构体混合物。例如，外消旋沙丁胺醇是一种包含50％的R-沙丁胺醇和50％的S-沙丁胺醇的混合物。R-异构体与相应的S-异构体在结构上一致，异构体的不同仅在于一个异构体是其它异构体的镜像。具有两个手性中心的分子有四个异构体，如RR-福莫特罗(Formoterol)，SS-福莫特罗(Formoterol)，RS-福莫特罗(Formoterol)和SR-福莫特罗(Formoterol)。外消旋福莫特罗(Formoterol)包含所有四个异构体。治疗活性的β-2激动剂异构体(优对映体)对体内的β-2受体有亲和性，且其通常是R-或RR-异构体，而S-或SS-异构体通常不携带肾上腺素的活性(劣对映体)。除了这种一般规则的存在，一个例子是沙美特罗(Salmeterol)，在此，两个异构体对肾上腺素β-2受体有亲和性。-->多数肾上腺素β-2受体激动剂对各种β受体有亲和性。因此如下所示，沙丁胺醇对β-1和β-2受体有亲和性，但对β-3受体没有亲和性。  对受体的亲和性(Ki)*)  化合物  β-1(nM)  β-2(nM)  β-3(nM)  RS-沙丁胺醇  R-沙丁胺醇  S-沙丁胺醇  2,980  1,540  ＞＞10,000  668  236  ＞＞10,000  ＞＞10,000  ＞＞10,000  ＞＞10,000*)关于β-1和β-2的结果来自Penn等1996。关于β-3受体亲和性的结果来自BRIDGE PHARMA，Inc.，Sarasota，Florida，USA。与β-受体激动剂沙丁胺醇相反，β-受体激动剂克仑特罗(clenbuterol)对全部3种肾上腺素的β-受体：β-1、β-2和β-3有亲和性。类似沙丁胺醇的β-2激动剂的治疗活性使肾上腺素β-2受体激活，且发起细胞回应，其中大多已知的是支气管平滑肌肉的放松。肾上腺素β-2激动剂也有新陈代谢的效果，就如分解脂肪的效果，但是β-2受体激动剂的分解脂肪效果被描述得微弱甚至最小。β-受体活性的分解脂肪效果被认为是主要由肾上腺素β-3受体的激活所引起的。目前已发现低剂量R-沙丁胺醇的口服引起体重的大量减轻，这是令人惊奇的，而且很难解释R-沙丁胺醇对肾上腺素β-3受体是没有亲和性的。可以推测R-沙丁胺醇可以通过黑肾上腺皮质激素-4受体的亲和性在CNS内有重要的影响。然而，尽管通过R-沙丁胺醇减少体重对肾上腺素β-受体的影响可以不是唯一的，这种活性立体选择地存在于沙丁胺醇的-->R-异构体内。肾上腺素β-激动剂的药理影响、新陈代谢和毒性发生变化，该变化取决于动物种类及所研究的药物。现在惊奇地发现，沙丁胺醇的R-异构体能有效地并立体选择地降低哺乳动物和鸟类体内的脂肪含量。沙丁胺醇的S-异构体在该方面是非活性的，且不能降低脂肪。然而，我们已说明R-和S-沙丁胺醇在哺乳动物体内被测试时具有相同的剧烈毒性。沙丁胺醇的S-异构体也会引起平滑肌肉的过度反应，这是严重的且对S-沙丁胺醇有可立体选择的负面影响(Yamaguchi等1996)。多数普通的用于人类的β-激动剂的治疗性说明用来治疗哮喘病人或支气管病人的支气管痉挛。R-沙丁胺醇也被说明用于诱导支气管放松并禁止人类怀孕子宫的早熟挛缩，且在家畜中起生长启动子的作用。专利技术概述本专利技术涉及一种减少哺乳动物及鸟类体内脂肪和/或体重的方法，哺乳动物如牛、猪、马、羊、鹿、狗、猫和人类，鸟类如火鸡、小鸡、鸭子和鹅，该方法通过服用肾上腺素β-2受体激动剂沙丁胺醇的纯的或实质上纯的R-异构体，避免药物的S-异构体中的毒性和负面影响。该方法对超重或肥胖的哺乳动物是特别有用的，包括具有高脂肪含量的人类和家畜，使用该方法通过药物使身体脂肪大量减少。本专利技术还涉及一种食品组合物，其包括一种视觉上纯的肾上腺素β-2受体激动剂沙丁胺醇的R-异构体或药学上可接受的盐与含有蛋白质的食物材料的混合物，其中包含实质上没有相应劣对映体的R-异构体。-->本专利技术基于令人惊奇地观察到R-沙丁胺醇的施用引起身体脂肪和体重的大量降低，这是令人惊奇的且很难解释该分子对肾上腺素β-3受体有最小的或没有亲和性。因此，R-沙丁胺醇的分解脂肪活性至少与结合的β-2和β-3激动剂的分解脂肪活性相同，如克仑特罗(clenbuterol)。可以推测(尽管本专利技术在此不受限制)通过在CNS内的重要影响，可能通过对黑肾上腺皮质激素-4受体的亲和性，R-沙丁胺醇引起分解脂肪的活性，尽管这些影响没有在以前的技术中被描述。此外，目前惊奇地发现甚至当药物每天仅服用一次或二次，体重可以减轻。对心脏速度产生影响的R-沙丁胺醇和肾上腺素β-2之间没有相互关系，这是短期的且是化合物对体重的影响，随着时间过去该影响在发展。不管R-沙丁胺醇活性的剂量，该化合物分解脂肪的活性可立体选择地存在于该化合物的R-异构体中。在小鸡、火鸡、牛、猪、羊、饲养鹿、饲养鱼和其他家畜动物的例子中，它们进入了食物链，存在以下风险：当这些动物吃了药物并被屠杀后，人们吃了被屠杀动物的肉，这些药物可以对人引起负面的影响。然而，在口服后，R-沙丁胺醇的血浆半衰期与RS-沙丁胺醇合成的血浆半衰期相比更短(Boulton等1996；Fawcett等1997)。此外，低治疗剂量的药物尽管对减少体重有效果，但降低了对吃被喂食R-沙丁胺醇的家畜动物的肉的人类的负面影响的风险。沙丁胺醇的R-异构体没有携带该负面影响，如支气管过度反应，增加的眼压，增加的子宫收缩性或畸形活性，因此该R-异构体比化合物的外消旋混合物更优选。由于毒性的理由，该R-异构体也更优选。这样，-->本专利技术提供一种治疗哺乳动物如家畜动物、同伴动物和人类的安全、有效的方法，该方法采用治疗活性的沙丁胺醇异构体，该治疗的目的在于减少所述哺乳动物的脂肪含量和/或体重。同样惊奇地发现，家畜服用纯的沙丁胺醇的R-异构体，动物服用外消旋肾上腺素β-激动剂如莱克多巴氨(ractopamine)之后出现的大量或所有精神上的兴奋被避免。专利技术的详细说明目前已发现沙丁胺醇的R-异构体可大量降低鸟类和哺乳动物，尤其是超重或肥胖的哺乳动物的体内脂肪含量和体重。相应的S-异构体没有这种活性。据发现治疗非活性的沙丁胺醇S-异构体(LD50；iv老鼠：＜60mg/kg)的剧烈毒性与治疗活性R-异构体(LD50；iv老鼠：＜60mg/kg)的毒性相似。因此，沙丁胺醇的S-异构体有毒性活性，但是没有治疗活性。S-沙丁胺醇已被发现可引起严重的药理性负面影响，如支气管和子宫平滑肌肉的过度反应。本专利技术依赖β-2受体激动剂R-沙丁胺醇的活性提供身体脂肪含量的降低，而同时避免来自所述肾上腺素β-受体激动剂的S-异构体的负面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种减少哺乳动物和鸟类体内脂肪和／或体重的方法，其中包含施用于所述的哺乳动物或鸟类的一种治疗有效量的肾上腺素β－２受体激动剂沙丁胺醇的优对映体Ｒ－异构体或者一种药学上可接受的盐，其中所述沙丁胺醇的Ｒ－异构体或者盐实质上没有相应劣对映体的Ｓ－异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-20 60/524,376;US 2004-11-12 10/987,6651、一种减少哺乳动物和鸟类体内脂肪和/或体重的方法，其中包含施用于所述的哺乳动物或鸟类的一种治疗有效量的肾上腺素β-2受体激动剂沙丁胺醇的优对映体R-异构体或者一种药学上可接受的盐，其中所述沙丁胺醇的R-异构体或者盐实质上没有相应劣对映体的S-异构体。2、一种减少哺乳动物和鸟类体内脂肪和/或体重的方法，其中包含施用于所述的哺乳动物或鸟类的一种治疗有效量的肾上腺素β-2受体激动剂沙丁胺醇的优对映体或者一种药学上可接受的盐，其中当最小化或者排除存在于劣对映体S-异构体的负面影响，其中所述沙丁胺醇的R-异构体或者盐实质上没有相应劣对映体的S-异构体。3、如权利要求1或2所述的方法，其中所述沙丁胺醇优对映体的视觉纯度按重量计算要高大约85％。4、如权利要求1或2所述的方法，其中所述沙丁胺醇优对映体的视觉纯度按重量计算要高大约98％。5、如权利要求1或2所述的方法，其中所述的哺乳动物选自由牛、猪、马、羊、鹿、狗、猫和人类组成的组。6、如权利要求1或2所述的方法，其中所述的鸟类选自由火鸡、鸡、鸭和鹅组成的组。7、如权利要求1或2所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：贡纳AK阿伯格，
申请(专利权)人：奥特瑞格贸易公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]