【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及针对α2β1整联蛋白的抗体及其用途,包括人源化抗-alpha 2(α2)整联蛋白抗体和用抗-α2整联蛋白抗体治疗的方法。更具体地,本专利技术涉及人源化抗-α2整联蛋白抗体,其包含重链可变区、轻链可变区、人轻链恒定区和显示改变的效应子功能的变体人IgG1重链恒定区。
技术介绍
整联蛋白α2β1(很晚期抗原2(Very late antigen 2);VLA-2)在多种细胞类型中表达,包括血小板、血管上皮细胞、上皮细胞、活化的单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、白细胞、淋巴细胞、活化的嗜中性粒细胞和肥大细胞。(Hemler,Annu Rev Immunol 8:365:365-400(1999);Wu和Santoro,Dev.Dyn.206:169-171(1994);Edelson等,Blood.103(6):2214-20(2004);Dickeson等,Cell Adhesion and Communication.5:273-281(1998))。α2β1的最典型配体包括胶原和层粘连蛋白(laminin),这两者都发现于细胞外基质(extracellular matrix)中。通常α2整联蛋白的I-结构域以二价阳离子依赖的方式与胶原结合,而同一结构域通过二价阳离子依赖和非依赖性两种机制与层粘连蛋白结合。(Dickeson等,Cell Adhesion and Communication.5:273-281(1998)) ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.02.23 US 61/307,0091.一种人源化抗-α2整联蛋白抗体,其包含重链可变区、轻链可变区、
人轻链恒定区和变体人IgG1重链恒定区,而所述变体人IgG1重链恒定区相
对于亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体的人IgG1重链恒定区包含至少一个氨基
酸修饰,而且所述抗体与亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相比,显示改变的
效应子功能。
2.权利要求1的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述变体人IgG1重链
恒定区是包含来自人IgG1的CH1、来自人IgG1的铰链和来自人IgG3的Fc
区的同型(isotypic)变体。
3.权利要求1的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述变体人IgG1重链
恒定区是包含来自人IgG3的CH1、来自人IgG1的铰链和来自人IgG3的Fc
区的同型变体。
4.权利要求1的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述变体人IgG1重链
恒定区包含变体人IgG1Fc区,所述变体人IgG1Fc区相对于所述亲本人源化
抗-α2整联蛋白抗体的人IgG Fc区包含至少一个氨基酸修饰。
5.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰包含
在选自下组的氨基酸位置上的氨基酸取代:269、298和324,其中利用Kabat
中提出的编号系统(numbering system)指示所述每个组成员的氨基酸位置。
6.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰包含
选自下组的氨基酸取代:E269D、S298A和S324N,其中利用Kabat中提出
的编号系统指示所述每个组成员的氨基酸位置。
7.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰包含
在选自下组的氨基酸位置上的氨基酸取代的组合:269/298、269/324、298/324
和269/298/324,其中利用Kabat中提出的编号系统指示所述每个组成员的氨
基酸位置。
8.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰包含
选自下组的氨基酸取代的组合:E269D/S298A、E269D/S324N、S298A/S324N
和E269D/S298A/S324N,其中利用Kabat中提出的编号系统指示所述每个组
成员的氨基酸位置。
9.权利要求1-8中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述效应
\t子功能是补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性
(ADCC)。
10.权利要求1-4中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源
化抗-α2整联蛋白抗体与所述亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相比,显示改善
的补体依赖性细胞毒性(CDC)。
11.权利要求10的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源化抗-α2
整联蛋白抗体显示与所述亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相等的抗体依赖性
细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
12.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰是选
自下组的氨基酸取代:S324N、S298A/S324N和E269D/S298A/S324N,而所
述抗体与所述亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相比,显示改善的补体依赖性
细胞毒性(CDC)。
13.权利要求12的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源化抗-α2
整联蛋白抗体显示与所述亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相等的抗体依赖性
细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
14.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰是选
自下组的氨基酸取代:E269D、S298A、S298A/S324N和E269D/S298A/S324N,
而所述抗体与所述亲本人源化抗-α2整联蛋白抗体相比,显示改善的抗体依
赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
15.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述氨基酸修饰是氨
基酸取代S298A/S324N或E269D/S298A/S324N,而所述抗体与所述亲本人源
化抗-α2整联蛋白抗体相比,显示改善的补体依赖性细胞毒性(CDC)和改善的
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
16.权利要求2的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源化抗-α2整
联蛋白抗体包含包括SEQ ID NO:35的变体人IgG1重链恒定区。
17.权利要求3的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源化抗-α2整
联蛋白抗体包含包括SEQ ID NO:36的变体人IgG1重链恒定区。
18.权利要求4的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述人源化抗-α2整
联蛋白抗体包含选自下组的变体人IgG1Fc区:SEQ ID NOs:37-43。
19.权利要求1-18中任一项的人源化抗体,其中所述重链可变区包含包
括氨基酸序列GFSLTNYGIH(SEQ ID NO:1)的HCDR1、包括氨基酸序列
\tVIWARGFTNYNSALMS(SEQ ID NO:2)的HCDR2和包括氨基酸序列
ANDGVYYAMDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3。
20.权利要求1-18中任一项的人源化抗体,其中所述轻链可变区包含包
括氨基酸序列SAQSSVNYIH(SEQ ID NO:4)的LCDR1、包括氨基酸序列
DTSKLAS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和包括氨基酸序列QQWTTNPLT(SEQ
ID NO:6)的LCDR3。
21.权利要求1-18中任一项的人源化抗体,其中所述重链可变区包含包
括氨基酸序列GFSLTNYGIH(SEQ ID NO:1)的HCDR1、包括氨基酸序列
VIWARGFTNYNSALMS(SEQ ID NO:2)的HCDR2和包括氨基酸序列
ANDGVYYAMDY(SEQ ID NO:3)的HCDR3;和/或
其中所述轻链可变区包含包括氨基酸序列SAQSSVNYIH(SEQ ID NO:4)
的LCDR1、包括氨基酸序列DTSKLAS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和包括氨基
酸序列QQWTTNPLT(SEQ ID NO:6)的LCDR3。
22.权利要求1-18中任一项的人源化抗体,其中所述重链可变区包含
SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
23.权利要求22的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述重链可变区包
含SEQ ID NO:7中(a)位置71是Lys,(b)位置73是Asn,(c)位置78是Val,
或(d)(a)-(c)的任意组合的氨基酸序列。
24.权利要求1-18中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述重
链可变区包含选自下组的氨基酸序列:SEQ ID NOs:8-19。
25.权利要求1-18中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述重
链可变区包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列。
26.权利要求22-25中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述重
链可变区进一步包含包括氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:20)的
FW4区。
27.权利要求1-18中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述轻
链可变区包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列。
28.权利要求27的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述轻链可变区包
含SEQ ID NO:21中(a)位置2是Phe,(b)位置45是Lys,(c)位置48是Tyr,
或(d)(a)-(c)的任意组合的氨基酸序列。
29.权利要求1-18中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述轻
\t链可变区包含选自下组的氨基酸序列:SEQ ID NOs:22-33。
30.权利要求1-18中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述轻
链可变区包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。
31.权利要求27-30中任一项的人源化抗-α2整联蛋白抗体,其中所述轻
链可变区进一步包含包括氨基酸序列FGQGTKVEI...
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