依泽替米贝的片剂制剂制造技术

本发明专利技术披露的是包含依泽替米贝盐酸盐的片剂，其中依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至约82%。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包括依泽替米贝盐酸盐(ezatiostat hydrochloride)的片剂。
技术介绍
在美国专利第5，763, 570号中披露了依泽替米贝(ezatiostat)和其盐。依泽替米贝具有乙基(2S) -2-氨基-5- 氨基]-I-氧代丙-2-基]氨基]-5-氧代戊酸酯的IUPAC (国际理论和应用化学联合会)化学名称。已发现依泽替米贝盐，尤其是盐酸盐，可以形成为晶体无溶剂化物，称为D型，其在美国申请系列号13/041，136中披露，其内容通过引用以其整体合并入本文中。依泽替米贝盐酸盐(Ezatiostathydrochloride) (USAN)具有 566. I 的分子量、Telintra 的商标、以及286942-97-0的CAS注册号。已评估了依泽替米贝盐酸盐对骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗，在I-IIa阶段的研究中使用脂质体制剂(美国专利第7，029，695号)，如在2005年美国血液学学会的年会(摘要#2250)以及由Raza等在Journalof Hematology&Oncology, 2:20 (于2009年5月13日在线发表)中报道的；以及在I阶段的研究中使用片剂制剂，如于2007年美国血液学学会的年会(摘要#1454)和由Raza等在Blood, 113:6533-6540 (于 2009 年 4 月 27 日在线发表)中，以及由 Quddus 等在 Journal ofHematolog&Oncology, 3:16 (于20104月23日在线发表)中的单个患者案例报告中报道的。在本申请中引用的每一篇专利和出版物的整个公开通过引用合并入本申请中。用于治疗MDS (骨髓增生异常综合征)的依泽替米贝盐酸盐的临床片剂制剂采用含有500mg依泽替米贝盐酸盐的片剂。当这样使用时，片剂的尺寸和其被通常为年老的患者吞服的能力成为问题。典型地，片剂采用可以至片剂总重量的90+重量百分比范围内的各种药用赋形剂。当赋形剂的含量这样高时，不太关注片剂的尺寸，因为调整赋形剂的量可以降低片剂的重量，因此，减小其尺寸。在依泽替米贝盐酸盐具有其大分子量和所需量的活性剂(active)的情况下，具有适宜人类患者，尤其是老年患者口服递送水平的尺寸的片剂必须包括约75至82重量百分比的该药物。进而，这在制备适宜片剂中赋予了巨大困难。例如，含有这样多的活性药物的片剂，除了适宜的尺寸，必须满足其中包括以下各项的药物性质流动性质、颗粒密度、颗粒可压缩性、在生产期间适宜的完整性、运输和仓储、适当的货架期、以及当被摄取时适宜的崩解特性。考虑到这些片剂中依泽替米贝盐酸盐的重量百分比，用于制备药物有用片剂的赋形剂的量是严格限制的。因此，虽然需要依泽替米贝盐酸盐的片剂，其允许具有适宜尺寸的片剂含有按重量计约75%至约82%的药物，但是形成含有较多活性药物的片剂的能力是相当有问题的。
技术实现思路
本专利技术涉及出乎意料的和未预期的发现，即可以使用75至82重量百分比的药物制备依泽替米贝盐酸盐的药用片剂，同时仍然保持片剂所需的所有性质。因此，在一个实施方式中，本专利技术涉及包括依泽替米贝盐酸盐、颗粒内赋形剂(intragranular excipient)、和颗粒外赋形剂(extragranularexcipient)的药用片剂，其中，依泽替米贝盐酸盐占片剂的按重量计约75%至 约82%。在本专利技术的另一个实施方式中，片剂含有约IOOmg至约1250mg的依泽替米贝盐酸盐，并且采用一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。在本专利技术的另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或多种。在另一个实施方式中，颗粒内赋形剂包括这些组分中的每一种的混合物。基于片剂的总重量，颗粒内赋形剂的总量为约17至约21重量/重量百分t匕，优选约19至约20重量/重量百分比。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的甘露醇的量在约13至约15重量/重量百分比的范围内，优选约13. 5至约14. 5重量/重量百分比。甘露醇充当颗粒内团聚体(intragranularagglomerate)中的稀释剂。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约I. 5至约3. 5重量百分比的范围内，优选约2至约3重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当颗粒内团聚体中的崩解剂(disintegrant)。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒内赋形剂混合物中使用的羟丙甲纤维素的量在约2至约4重量百分比的范围内，优选约2. 5至约3. 5重量百分比。羟丙甲纤维素充当颗粒内团聚体中的粘合剂。根据以下实施例，颗粒内赋形剂混合物是与药物掺混的，以提供粘性团聚体(cohesive agglomerate)。该团聚体形成为颗粒,然后这些颗粒与颗粒外赋形剂混合物相结合，掺混并形成片剂。在一个实施方式中，颗粒外赋形剂包括硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的交联羧甲基纤维素钠的量在约I至4重量百分比的范围内，优选约I. 5至约3. 5重量/重量百分比，更优选约2至约3重量/重量百分比。交联羧甲基纤维素钠充当形成的片剂中的崩解剂。在优选的实施方式中，基于片剂的总重量，在颗粒外赋形剂混合物中使用的硬脂酸镁的量在约O. 5至约I. 5重量/重量百分比的范围内，优选约I重量/重量百分比。硬脂酸镁充当形成的片剂中的润滑剂。如以上使用的，片剂的总重量是基于药物的量、颗粒内赋形剂的量、和颗粒外赋形剂的量。片剂中水的量是可忽略的。可选地，包衣(涂层，coating)可以施加于片剂上。任何这种包衣不包括在为了确定在本文中列出的重量百分比的片剂重量中。可选的包衣包括药用包衣赋形剂。优选，这些赋形剂包括聚乙二醇和羟丙甲纤维素的组合作为包衣剂(Coatingagent)0如在以下实施例中提供的，出乎意料地已发现了虽然这些片剂中使用的药物的百分数很高，但是本专利技术的片剂是药用的(药学上可接受的)。附图说明图I是一水合依泽替米贝盐酸盐A型的DSC (差示扫描量热)图。图2是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的DSC图。图3是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的XRPD (X-射线粉末衍射)图。图4是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的高分辨率XRPD图。图5是无溶剂化晶体依泽替米贝盐酸盐D型的SS-NMR (固态-核磁共振)谱图。图6是晶体依泽替米贝盐酸盐多晶型A、D和E的比较性DSC图。·具体实施例方式本专利技术涉及包含依泽替米贝盐酸盐的片剂。然而，在更详细地描述本专利技术之前，首先将定义以下术语。如在本文中使用的，术语“包括”或“包含”意图表示包括列举的要素的组合物和方法，而不排除其他。当“基本上由……组成”用于限定组合物和方法时，应意味着排除对于所述目的组合有任何本质上的重要性的其他要素。因而，基本上由本文中限定的要素组成的组合物将不排除不在实质上影响要求的专利技术的基本和新特征的其他物质或步骤。“由……组成”应意味着排除多于痕量元素(elements)的其他成分和重要的方法步骤。由这些连接术语(transition term本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·T·卢姆，斯特凡·D·帕伦特，乔春生，史蒂文·R·修，
申请(专利权)人：泰立克公司，
类型：
国别省市：