本发明专利技术公开了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，包括：以聚乙二醇和硫代苹果酸为原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；分别将多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶PBS缓冲溶液中，两份溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶。该方法操作简单，条件易控制，适于工业化生产。本发明专利技术还公开了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，具有可降解、可原位注射性能。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及原位注射水凝胶的制备领域，具体涉及一种。
技术介绍
实现药物在人体病变部位的控制释放是一种理想的治疗疾病的方法。将药物包埋或者键合到高分子载体上可以实现药物的控制释放。主要的高分子载体有高分子胶束、药物/高分子共轭体、凝胶等(Hoffman, A. S.，Hydrogels for biomedicalapplications. Advanced Drug Delivery Reviews2002(54):p. 3-12. ) 20 世纪 50 年代末期，以硅橡胶、聚(醋酸乙烯酯)(EVA)等高分子材料作为小分子药物的载体，实现了药物的持续平稳释放。但这些高分子材料不可降解，药物释放完成后，需要通过手术的方法移除这些载体，增加了病人的痛苦。随后，70年代发展了以聚(丙交酯-Co-乙 交酯)(PLGA)为代表的可降解高分子材料作为药物载体，并发展出了促黄体生成激素释放激素(LHRH)/PLGA微球用于治疗妇女子宫内膜异位症，已得到美国食品与药品管理局(FDA)批准，在临床得到应用，其一次给药，可以维持疗效近一个月左右。但这类材料同样面对需要通过手术才可将药物载体植入人体的问题。可注射水凝胶材料因其独特的无需对病人进行手术治疗而且可在受伤部位形成复杂形状，并强烈的粘附在肌体组织上的优势，在作为药物传递载体和植入材料上成为过去几十年的研究热点。水凝胶是指亲水或水溶性的高分子通过物理或化学的方法交联成具有三维网状结构、在吸水后仍能保持一定形状的聚合物材料(Yu, L. and Ding J. D. , Injectable hydrogels as uniquebiomedical materials. Chemical Society Reviews, 2008. 37 (8) :p. 1473-1481)。近年来，有学者制备了 PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物，通过温度诱导此聚合物实现溶胶_凝胶转变，实现了水凝胶的原位注射成型(Yu, L. , et al. , Temperature-inducedspontaneoussol-gel transitions of poly (D, L-Iactic acid-co-glycolic acid)-b-poly(ethyleneglycol)-b-poly(D, L-Iactic acid-co-glycolic acid)triblock copolymers and theirend-capped derivatives in water. Journal of Polymer Science Part a—PolymerChemistry, 2007. 45(6) :p. 1122-1133.);但这种水凝胶是通过物理方法(如氢键、离子键、疏水相互作用)交联得到的，力学强度低。通过化学键交联得到的水凝胶通常需要交联剂、催化剂等，如有学者利用“点击化学”、光引发的自由基聚合等方法制备了水凝 1 (Hilborn, D.A. 0. a. , Poly(vinyl alcohol)-Based Hydrogels Formed by ClickChemistry. Macromolecules, 2006. 39 (5) :p. 1709-1718.),但在制备过程中需要用到金属催化剂、紫外光、引发剂等，这会对人体造成额外的伤害，且反应条件与人体生理条件差别较大，凝胶化反应过程中会有副产物生成，难以作为可注射凝胶使用。因此研究在人体生理条件下原位形成可注射的水凝胶体系不仅有较大的科学意义而且有实际的应用前景。聚乙二醇(PEG)是通过美国食品与药品管理局(FDA)认证的具有良好生物相容性的水溶性高分子，已被广泛地应用于生物医药领域。商品化的聚乙二醇有各种不同的分子量，分子链两端可以为不同基团，可以进行多种化学修饰，如同丙烯酸反应可使端基变为双键，双键可以进行自由基聚合反应；同溴丙炔反应可使端基变为炔基，端炔基可与叠氮发生“点击反应”；同溴代异丁酰溴反应可转变成引发原子转移自由基聚合(ATRP)引发剂，进行“活性/可控”自由基聚合，因此被广泛地应用于水凝胶的制备。巯基与双键的Michael加成反应可以在人体生理条件下进行，因此近年来受到广泛地报道。有学者报道将星形聚乙二醇的端羟基修饰为巯基和双键，利用Michael加成反应制备可注射水凝胶(Pritchard, C. D.，et al. , An injectable thiol-acrylatepoly (ethylene glycol)hydrogel for sustained release of methylprednisoIonesodium succinate. Biomaterials, 2011. 32 (2) :p. 587-597.),但星形聚乙二醇的合成条件苛刻难以工业化，价格昂贵，且需要进一步的化学修饰。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备 方法，选择三氟甲磺酸稀土作为低毒高效选择性的催化剂催化缩合聚合反应，一步反应制得含多个巯基和双键的线形聚乙二醇型聚醚酯凝胶前体，再利用Michael加成反应制得可降解、可原位注射的水凝胶材料。本专利技术还提供了一种原位注射聚乙二醇型水凝胶，具有可降解、可原位注射性能。—种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，包括步骤(I)以聚乙二醇和硫代苹果酸为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式I所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；(2)以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式II所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；(3)分别将步骤(I)中的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及步骤(2)中的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶于磷酸盐缓冲溶液(PBS缓冲溶液)中，得到相应的第一溶液和第二溶液，将第一溶液和第二溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶；权利要求1.一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括步骤 (1)以聚乙二醇和硫代苹果酸为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式I所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯； (2)以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式II所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯； (3)分别将步骤(I)中的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及步骤(2)中的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶于磷酸盐缓冲溶液中，得到相应的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶；2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，聚乙二醇和硫代苹果酸的摩尔比为1:1 ; 步骤(2)中，聚乙二醇和马来酸酐的摩尔比为1:1。3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的聚乙二醇的数均分子量为200-40000。4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)和步骤(2)中，聚乙二醇预先与甲苯共沸除水后使用。5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲基磺酸稀土中的稀土金属为镧系金属、钪或钇。6.根据权利要求I所本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种原位注射聚乙二醇型水凝胶的制备方法，其特征在于，包括步骤：（1）以聚乙二醇和硫代苹果酸为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅰ所示的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯；（2）以聚乙二醇和马来酸酐为初始原料，以三氟甲基磺酸稀土为催化剂，通过缩聚反应制备式Ⅱ所示的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯；（3）分别将步骤（1）中的多巯基线形聚乙二醇型聚醚酯及步骤（2）中的多双键线形聚乙二醇型聚醚酯溶于磷酸盐缓冲溶液中，得到相应的第一溶液和第二溶液；将第一溶液和第二溶液迅速混匀，静置，制得原位注射聚乙二醇型水凝胶；FDA00002268472200011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：朱蔚璞，高利龙，李晓东，沈之荃，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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