本发明专利技术涉及一种外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法。该凝胶是透明质酸钠碱性溶液与含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联剂，于35℃～50℃反应2～5小时形成交联透明质酸钠，再经洗涤、凝胶化、灭菌制得的，其中，透明质酸钠：含环氧基的交联剂：含环氧基的长链烷烃的摩尔比为10：4～1：1～4；所述含环氧基的长链烷烃的碳原子数目为6～18个。本发明专利技术的凝胶一方面可以有效提高抗酶解的能力，更加稳定，同时也能维持透明质酸钠本身优异的生物相容性，不影响可注射性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及ー种。
技术介绍
透明质酸(又名玻璃酸，以下简称HA)或者其钠盐是ー种天然高分子粘多糖类物质，广泛分布于哺乳动物的结缔组织、鸡冠和链球菌的夹膜等处，由于不具有种属及脏器特异性，由透明质酸制得的透明质酸凝胶作为填充物移植或注入肌体都显示良好的肌体相容性，起到抗皱、丰乳、充垫等作用，而且对人体无副作用，因此，广泛用于医疗、美容。以HA或者其钠盐为原料制造的皮肤填充剂在美容外科整形中最受欢迎。这些用于注射的组织填充剂与胶原蛋白相似，其疗效更长久，过敏反应风险更低。但是，HA或者其钠盐在生物体内易因酶如透明质酸水解酶和自由基的作用而发生降解，因此在生物体内的滞留时间短。为了 提高HA或者其钠盐在体内的滞留时间，通常采用对HA或者其钠盐进行交联，使HA或者其钠盐高分子链中的羟基基团与交联剂形成化学键合制得交联HA或者其钠盐凝胶。为了不影响凝胶的生物相容性，交联剂的使用浓度不宜过高。但当交联剂用量少时，所得凝胶衍生物抵抗体内酶解的能力低，在体内停留的时间就比较短，停留时间大约在I 6个月左右。如果交联剂用量过大时，在体内的停留时间相应延长了，但粘度较高，凝胶硬度増加，不容易通过30G乃至27G的针头，可注射性下降。此外，交联剂用量高，会使过量交联剂残留于产物中，且很难纯化清洗。这样，使得交联HA或者其钠盐凝胶的细胞毒性较大，容易对人体产生副作用。而现有HA或者其钠盐的交联反应均是在均相的碱性水溶液中只加入交联剂对HA或者其钠盐进行交联，而且均是通过提高交联度的方法来提高抗生物降解能力，延长皮肤填充剂在体内停留时间。这样，一方面会破坏交联HA或者其钠盐凝胶的生物相容性，另ー方面又会使凝胶产品的粘弾性下降，硬度増加，可注射性下降。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种可以有效提高抗酶解的能力，同时也能維持透明质酸钠本身优异的生物相容性的外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶。实现本专利技术第一个目的的技术方案是ー种外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶，其特征在于，它是透明质酸钠碱性溶液与含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联齐U，于35°C 50°C反应2 5小时形成交联透明质酸钠，再经洗涤、凝胶化、灭菌制得的，其中，透明质酸钠含环氧基的交联剂含环氧基的长链烷烃的摩尔比为10 :(4 I )(1 4)； 所述含环氧基的长链烷烃的碳原子数目为6 18个； 所述含环氧基的交联剂为1，4- 丁ニ醇ニ缩水甘油醚、分子量为500 6000的聚こニ醇ニ缩水甘油醚、1，2，7，8_ ニ环氧辛烷、1，2，3，4_ ニ环氧丁烷中的一种； 所述透明质酸钠碱性溶液是由透明质酸钠干粉溶解于由O. 2 O. 5M的氢氧化钠水溶液和ニ甲亚砜组成的混合溶液后形成的，其中，透明质酸钠的浓度为4wt% 8wt% ；0. 2 O. 5M的氢氧化钠水溶液与ニ甲亚砜的体积比为10 : (7 I)。上述交联透明质酸钠凝胶的化学结构中包含化学键合的具有自黏附自聚集功能的疏水基团，该疏水基团的碳原子数目为6 18个。本专利技术的第二个目的是提供一种制备可以有效提高抗酶解的能力，同时也能维持透明质酸钠本身优异的生物相容性的外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶的方法，该方法便于操作，所得产品质量稳定。实现本专利技术第二个目的的技术方案是ー种上述外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下 ①将透明质酸钠干粉溶解于由O.2 O. 5M的氢氧化钠水溶液和ニ甲亚砜组成的混合溶液后获得透明质酸钠碱性溶液，然后向透明质酸钠碱性溶液中加入含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联剂，搅拌状态下加热至35°C 50°C并保温2 5小时后，冷却至室温，在搅拌下滴加丙酮生成白色粉末形成固一液混合物料，加入盐酸将固一液混合物料的PH值调节至6. 5 7. 4，滤除液体后，所得固体物料用异丙醇和丙酮分别洗涤3 5次，再真空干燥至挥发物质含量低于2ppm，所得白色干粉即为交联透明质酸钠粉末； 其中，透明质酸钠含环氧基的交联剂含环氧基的长链烷烃的摩尔比为10 :(4 I):(I 4);含环氧基的长链烧烃的碳原子数目为6 18个；O. 2 O. 5M的氢氧化钠水溶液与ニ甲亚砜的体积比为10 :7 I ;透明质酸钠碱性溶液中，透明质酸钠的浓度为4wt% 8wt% ;氢氧化钠水溶液与滴加的丙酮的体积比为I :4 2 : 3 ;透明质酸钠的平均分子量为50万 200万；所述含环氧基的交联剂为1，4- 丁ニ醇ニ缩水甘油醚、分子量为500 6000的聚こニ醇ニ缩水甘油醚、I，2，7，8-ニ环氧辛烷、I，2，3，4-ニ环氧丁烷中的一种； ②在步骤①得到的交联透明质酸钠粉末中，加入注射用水溶胀形成交联透明质酸钠凝胶，收集的凝胶颗粒中加入注射用水，在15°C 35°C下搅拌洗涤2 5小时后，滤除注射用水，收集凝胶颗粒，再用注射用水洗涤，按上述过程反复洗涤共4 5次后，收集的凝胶颗粒即为交联透明质酸钠凝胶； ③向步骤②收集的凝胶颗粒中加入等渗生理盐水，在15°C 35°C下搅拌洗涤2 5小时后，滤除等渗生理盐水，收集凝胶颗粒，再用等渗生理盐水洗涤，按上述过程反复洗涤共4 5次后，经筛网分筛收集平均粒径为150 μ m 350 μ m的凝胶； ④将步骤③收集的凝胶颗粒灌装于事先灭菌的一次性注射器中，在121°C 125°C蒸汽中灭菌15 25分钟，即可得到外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶。上述交联透明质酸钠凝胶的制备方法中，制得的交联透明质酸钠凝胶的化学结构中包含化学键合的具有自黏附自聚集功能的疏水基团，该疏水基团的碳原子数目为6 18个。本专利技术的技术效果是本专利技术技术方案采用含环氧基的交联剂，例如1，4- 丁ニ醇ニ缩水甘油醚对透明质酸钠进行交联时，同时引入适量含环氧基的长链烷烃(长链烷烃的碳原子数目在6 18)，由于该长链烷烃为疏水基，它成为交联透明质酸钠凝胶网状分子结构中的一部分，调整了交联透明质酸钠凝胶的亲水性，避免酶的进入而导致交联透明质酸钠降解，延长了其在体内留存时间，也即填充剂能维持组织容积填充更长时间的效果，另夕卜，引入的长链烷烃通过強大的疏水缔合产生自黏附自聚集功能，在交联透明质酸钠凝胶中会形成很多物理团簇，因而可以达到增加抗酶解的效果，并且不影响凝胶的生物相容性和其他物理性能，达到了高交联度情况下相同的抗酶解稳定性，甚至稳定性更高；与相同交联度的凝胶相比，由于本专利技术透明质酸钠凝胶具有上述自黏附自聚集功能，使得本专利技术透明质酸钠凝胶在体外抗酶解的能力可以增加2 3倍，在体内的停留时间会大大延长，因此，凝胶的长效稳定性提高。本专利技术同时发现，由于本专利技术凝胶的溶胀度不会由于疏水链的引入而降低，因此，能保持凝胶的柔软性，不需要额外添加润滑剂，就可以通过30G的注射针头(见表2)。附图说明图I为本专利技术交联透明质酸钠凝胶的化学结构示意 图2为FT-IR图谱 其中1为用作本专利技术原料的透明质酸钠的FT-IR图谱；2为本专利技术交联透明质酸钠凝胶的FT-IR图谱； 图3为用作本专利技术原料的透明质酸钠的标准1H-NMR图谱； 图4为本专利技术方法単独用含环氧基的长链烷烃处理后的透明质酸钠的1H-NMR图谱； 图5为本专利技术方法单独用1，4- 丁ニ醇ニ缩水甘油本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶，其特征在于，它是透明质酸钠碱性溶液与含环氧基的长链烷烃及含环氧基的交联剂，于35℃～50℃反应2～5小时形成交联透明质酸钠，再经洗涤、凝胶化、灭菌制得的，其中，透明质酸钠？：含环氧基的交联剂？：含环氧基的长链烷烃的摩尔比为10？：4～1？：1～4；所述含环氧基的长链烷烃的碳原子数目为6～18个；所述含环氧基的交联剂为1,4？丁二醇二缩水甘油醚、分子量500～6000的聚乙二醇二缩水甘油醚、？1，2，7，8？二环氧辛烷、？1，2，3，4？二环氧丁烷中的一种；所述透明质酸钠碱性溶液是由透明质酸钠干粉溶解于由0.2～0.5M的氢氧化钠水溶液和二甲亚砜组成的混合溶液后形成的，其中，透明质酸钠的浓度为4wt%～8wt%；0.2～0.5M的氢氧化钠水溶液与二甲亚砜的体积比为10？：7～1。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈学军，赵晓斌，邹毅弢，
申请(专利权)人：杭州嘉伟生物制品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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