一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法技术

本发明专利技术是一种2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。硝化以硫酸作为溶剂，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯；溴化是以硫酸作为溶剂、二溴海因作为溴化试剂，还原是在水相中以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应；脱氨基在次亚磷酸中进行；分离是经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯；水解是在反应釜中加入硫酸进行。本发明专利技术方法设计更为合理，原料价廉易得，制备反应工艺条件温和、简单、安全，得率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体化合物的合成方法，特别是。
技术介绍
2-溴-3-氟苯甲酸是一个新型含氟药物中间体。现有文献中已经报道了一些制备2-溴-3-氟苯甲酸及其类似物的方法 JnPCT Int. Appl. , 2008154221，18 Dec, 2008 ^道的是以2-氨基-3-氟苯甲酸为原料，在氢溴酸中重氮化制成得重氮盐再与溴化亚铜反应得目标产物，但其起始原料2-氨基-3-氟苯甲酸制备很困难价格昂贵导致目标产物成本难以下降。其反应路线如下COOHCOOH·丄 NH2J\HBrI、Z'F--FJournal of the Chemical Society, Perkin Transactions I: Organic andBio-Organic Chemistry, (10)，1265-71; 1995报道了另外一条合成路线，是以间氟苯甲酸为原料，在超低温-75度下与异丁基锂反应再经溴化试剂上溴得目标产物。其反应路线如下COOHCOOHIS-BuLiIJ'、,BrITHFIF 该路线对反应条件非常苛刻，需要-75度超温度，且要用到的原料异丁基锂也是价格很高且不安全。Synthesis, (4)，617-621; 2005 报道了如下制备工艺路线IICOOH人LDA剛说叫 Γ Γ if —^ ^ I IBtCF2CF2Br 人 F■ 该方法以间氟碘苯为原料，低温-75度下与LDA反应溴化试剂上溴，再丁基氯化镁格氏后与干冰反应得目标产物。该路线也存在跟上面一条路线同样的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺设计更为合理，原料价廉易得，制备条件温和、简单、安全的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法。本专利技术所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本专利技术是，其特点是，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其具体步骤如下 (1)硝化以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0 :1.6 2.0，反应温度为2(T30°C，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为I. 2^1. 4 :1. 0，反应温度为2(T25°C ;此步溴化反应得到含有两个同分异构体3_溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的溴化混合物； (3)还原在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为I. O :4. 5^5. 0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物； (4)脱氨基在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的I.3^1. 5倍，反应温度为2(T30°C ;反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分离经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯； (6)水解在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为15(Tl75°C，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。本专利技术方法的反应式如下权利要求1.，其特征在于，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸；其步骤如下 (1)硝化以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0 :1. 6 2. O，反应温度为2(T30°C，反应制得4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4-氟-2-三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为I. 2^1. 4 :1. 0，反应温度为2(T25°C ;此步溴化反应得到含有两个同分异构体3_溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯、5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的溴化混合物； (3)还原在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为I. O :4. 5^5. O,反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4-氟-3-溴-2-三氟甲基苯胺、5-溴-4-氟-2-三氟甲基苯胺的氨基混合物； (4)脱氨基在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的I.3^1. 5倍，反应温度为2(T30°C ;反应得到含有2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分离经精馏塔减压分馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯； (6)水解在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为15(Tl75°C，最终得到目标产品2-溴-3-氟苯甲酸。2.根据权利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤(I)中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为I. O :1. 8。3.根据权利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤(4)中4-氟-2- 二氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为I. 3 :1. O。4.根据权利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于步骤(5)分离工艺中采用普通水循环的真空泵。5.根据权利要求I所述的2-溴-3-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于其具体步骤如下 (1)硝化反应釜中加入间氟三氟甲苯，硫酸，在2(T30°C下，滴加硝酸与硫酸组成的混酸，GC跟踪至反应完全；然后，将反应液倒入大量冰水中，水析，分出油层，水层用二氯甲烷萃取二次；合并有机层，水洗至中性，脱溶得到中间体4-氟-2-三氟甲基硝基苯； (2)溴化无水反应釜中加入硫酸，控制温度低于30°C，向其中加入4-氟-2-三氟甲基硝基苯；加入完全后，温度控制在2(T25°C，向反应液中分批加入二溴海因；GC跟踪反应到4-氟-2-三氟甲基硝基苯含量低于5%，停止反应；将反应液加入到3 4重量倍冰水中，二氯乙烷萃取，分层；有机层用饱和NaHSO3水溶液洗涤，水洗至中性，脱溶，得到3-溴-4-氟-2-二氟甲基硝基苯和5-溴-4-氟-2- 二氟甲基硝基苯的混合物； (3)还原反应釜中加入水，铁粉，乙醇，醋酸，升温回流O.Γ0. 6h ;保持回流状态下，向其中加入步骤(2)制得的混合物；滴加完毕后，保温I. 5^2. 5h ;然后，再向其中加入乙酸乙酯萃取，过滤，分层，脱溶，得到4-氟-3-溴-2- 二氟甲基苯胺和5-溴-4-氟-2- 二氟甲基苯胺的混合物； (4)脱氨基先A反应釜中，加入硫酸，控制温度低于30°C，加入NaNO2，得到混合液A;在B反应釜中加入醋酸和步骤(3)制得的混合物，搅拌均匀后，得到混合液B ;然后，将混合液B滴加到含有混合液A的A反应釜中；滴加完毕后，保温O. Γ0. 6h，再加入磷酸；滴加完毕后，保温I. (Γ2. Oh ;然后，温度控制在35°C以下，再向其中滴加水，CuO和NaHPO2的混合液C ;滴加完毕后，室温搅拌3. 5^4. 5h，加入Γ2倍的冰水，蒸馏得到2-溴-3-氟三氟甲苯和4-溴-3-氟三氟甲苯的混合物； (5)分离将步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2？溴？3？氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，该方法以间氟三氟甲苯为原料，经硝化、溴化、还原、脱氨基、分离、水解最终得到目标产品2？溴？3？氟苯甲酸；其步骤如下：（1）硝化：以硫酸作为溶剂，间氟三氟甲苯与硝酸进行硝化反应，其中间氟三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1.0：1.6~2.0，反应温度为20~30℃，反应制得4？氟？2？三氟甲基硝基苯；（2）溴化：以硫酸作为溶剂，选用二溴海因作为溴化试剂，其中4？氟？2？三氟甲基硝基苯与二溴海因的摩尔比为1.2~1.4：1.0，反应温度为20~25℃；此步溴化反应得到含有两个同分异构体3？溴？4？氟？2？三氟甲基硝基苯、5？溴？4？氟？2？三氟甲基硝基苯的溴化混合物；（3）还原：在水相中，以乙酸或氯化铵为催化剂，用还原铁粉进行还原反应，其中上一步的溴化混合物与还原铁粉的摩尔比为1.0：4.5~5.0，反应温度控制在回流温度；此步还原反应得到含有两个同分异构体4？氟？3？溴？2？三氟甲基苯胺、5？溴？4？氟？2？三氟甲基苯胺的氨基混合物；（4）脱氨基：在次亚磷酸中进行脱氨基反应，次亚磷酸的加入量为原料重量的1.3~1.5倍，反应温度为20~30℃；反应得到含有2？溴？3？氟三氟甲苯和4？溴？3？氟三氟甲苯的混合物；（5）分离：经精馏塔减压分馏得到2？溴？3？氟三氟甲苯；（6）水解：在反应釜中加入硫酸进行水解，反应温度为150~175℃，最终得到目标产品2？溴？3？氟苯甲酸。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卫东，
申请(专利权)人：陈卫东，
类型：发明
国别省市：