本发明专利技术涉及大环内酯组合物，更具体地说，3R,4S,5S,6R,7R,9R,11S,12R,13S,14R-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-二甲氨基-3-羟基-6-甲基烷-2-基]氧基-14-乙基-7,12,13-三羟基-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-羟基-4-甲氧基-4,6-二甲基烷-2-基]氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氨基)-3,5,7,9,11,13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的无定形形式（III型），其特征在于相对于现有技术的罗红霉素原料的红外光谱在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处显示峰，所述罗红霉素无定形（III型）的红外光谱中在3577.15、3526.03、3465.27和3276.24cm-1处没有峰；以及进一步的特征在于，在乙酸盐缓冲液(pH?4.5)、磷酸盐缓冲液(pH?6.8)和水中超过现有技术的无水罗红霉素和一水合罗红霉素至少50％的增加的溶解度。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形罗红霉素组合物专利技术简介和背景本专利技术涉及大环内酯类组合物。更具体地说，本专利技术涉及一种增加3R，4S, 5S, 6R,7R, 9R, 11S, 12R, 13S, 14R_6_氧基-14-乙基-7，12，13-三羟基-4-氧基-10-(2-甲氧基乙氧基甲氧基亚氛基)_3，5, 7, 9, 11, 13-六甲基-1-氧杂环十四烷-2-酮或罗红霉素的溶解度的方法。本专利技术还涉及罗红霉素的新的多晶型(III型)。罗红霉素是14元环的大环内酯类抗生素，其在组成、化学结构(半合成)和作用机理方面非常类似于红霉素。罗红霉素目前可以以两种形式获得，即无水和一水合形式。罗红霉素表现出对抗某些性传播疾病；上呼吸道和下呼吸道感染；哮喘；牙 龈感染，如龈炎；以及与胃和肠溃疡有关的细菌感染的活性。由于其对抗隐孢子虫属(Cryptosporidium spp·)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)复合物、卡氏肺抱子虫(Pneumocystiscarinii)和鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)的活性，罗红霉素还被视为选择用于治疗发生在HIV/AIDS患者中的机会性感染的药物。与罗红霉素有关的缺点在于它是疏水性分子，因为它没有游离的羟基，并且因此水溶性差以及在酸性环境中不稳定。与罗红霉素有关的进一步的缺点在于它的不良水溶性和在酸性环境中的不稳定性导致其吸收和生物利用度降低。罗红霉素的再一种缺点是所述降低的吸收和生物利用度需要给予相对大量的罗红霉素以达到治疗效果。与使用相对大量的罗红霉素有关的缺点在于潜在地增加了与该活性成分有关的副作用。与使用相对大量的罗红霉素有关的更进一步的缺点在于增加了罗红霉素剂型的生产和制造成本,从而增加了治疗成本。专利技术目的因此，本专利技术的目的是提供罗红霉素的新的多晶型，III型。本专利技术的另一目的是提供用于增加罗红霉素溶解度的制备方法。本专利技术的再一目的是提供依照所述方法制备的药物，采用所述方法可以克服前述缺点或至少使前述缺点最小化。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了包含罗红霉素无定形形式(III型)的组合物。相对于罗红霉素原料的红外光谱在3577. 15、3526. 03、3465. 27和3276. 24cm_1处显示峰，罗红霉素无定形形式(III型)的红外光谱在3577. 15,3526. 03,3465. 27和3276. 24cm1处不显示峰。罗红霉素无定形形式(III型)可以显示基本上如图4中所示的红外光谱。相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素，罗红霉素无定形形式(III型)在乙酸盐缓冲液(pH 4.5)中可以具有至少50%，优选至少150%增加的溶解度。相对于无水罗红霉素和一水合罗红霉素，罗红霉素无定形形式(III型)在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中可以具有至少50%，优选至少100%的增加的溶解度。相对于无水和一水合罗红霉素，罗红霉素无定形形式(III型)在水中可以具有至少50%，优选至少150%的增加的溶解度。根据本专利技术的第二方面，提供了一种增加罗红霉素溶解度的方法，它包括如下步骤提供选自无水罗红霉素和一水合罗红霉素的罗红霉素；将所述罗红霉素溶于有机溶剂中；使所述有机溶剂蒸发以致使所述罗红霉素成为晶体形式；以及使所述晶体罗红霉素去溶剂化，以致使所述罗红霉素成为罗红霉素无定形形式(III型)。所述有机溶剂可以选自1，4- 二恶烧、I- 丁醇、I-丙醇、2- 丁醇、2-丙醇、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、二氯甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯、庚醇、己烷、己醇、均三甲苯、甲醇、辛醇、戊醇、石油醚、丙酸、四氢呋喃和甲苯。所述有机溶剂优选是氯仿。将罗红霉素溶于有机溶剂中的步骤包括制备罗红霉素在所述有机溶剂中的过饱 和溶液的进一步的步骤。根据本专利技术的第三方面，提供了从无水罗红霉素或一水合罗红霉素依照本专利技术的第二方面的方法制备的罗红霉素的无定形形式(III型)。根据本专利技术的第四方面，提供了根据本专利技术的第二方面制备的药物与至少一种惰性的药学上可接受的载体或稀释剂一起在剂型中的用途，所述剂型选自片剂、胶囊、散剂、溶液、糖浆、混悬剂、推注注射剂、滴注注射剂、用于重构的散剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、喷雾剂、灌肠剂、冲洗剂、阴道栓剂、透皮贴剂、皮肤贴剂和锭剂。根据本专利技术的第五方面，提供了一种治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的方法性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染，所述方法包括给予该患者药学上有效量的依照本专利技术第二方面的方法制备的罗红霉素无定形多晶型形式(III型)的步骤。根据本专利技术的第六方面，提供了药学上有效量的依照本专利技术第二方面的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的方法中的用途性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染。根据本专利技术的第七方面，提供了药学上有效量的依照本专利技术第二方面的方法制备的罗红霉素无定形形式(III型)在制备用于治疗患有选自下组病况的任意一种或多种的患者的药物的方法中的用途性传播疾病、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、牙龈感染、与胃和肠溃疡有关的细菌感染以及与免疫缺陷病况有关的机会性感染。附图简述现在通过仅为非限制性的实施例，参照附图进一步描述本专利技术，其中图I和2 :示出了对比罗红霉素一水合原料(图I)与采用根据本专利技术优选实施方案的方法制备的罗红霉素的氯仿无定形形式(III型)(图2)的溶解度的溶解度图(纵轴浓度(μ g/ml);横轴:介质(pH))；图3和4 :示出了现有技术罗红霉素一水合物(图3)和罗红霉素无定形形式(III型)(图4)的红外(IR)光谱(纵轴透光度(百分比)；横轴波数(cnT1));(该红外光谱是在 Shimadzu IRPrestige-21 (日本)上，米用 Pike Multi-Reflectance ATR 辅助设备，用ShimadzuIR I. 40版解析软件获得的。在400-4000(^-1的范围记录谱图。将KBr用作背景。将样品分散在粉末状溴化钾基质中，以及在反射室中通过漫反射红外傅立叶转换光谱法(DRIFTS)测量IR谱图)；图5 :示出了现有技术罗红霉素(I)和根据本专利技术优选实施方案制备的罗红霉素无定形形式(III型)⑵的XRPD (X射线粉末衍射谱图)重叠谱图(纵轴强度(CPS);横轴2 Θ (度))(该谱图是在 PANalyticalXpert-Pro 上获得的，测角仪=PW3050/60 ( Θ / Θ )；最小步长 2 Θ :0.001 ;测量温度 :25. 00，阳极材料Cu，Ka I : I. 54060，K-a 2 I. 54443，K-β I- 39225，K-A2/K-A1 比例:0. 50000，发生器设定45mA,40kV,衍射仪型号0000000011018023，测角仪半径 :240.00,远聚焦-发散狭缝(Dist.Focus-Diverg. Slit) :91. 00,入射光束单色仪无,旋转有)；图6 :示出了罗红霉素的无定形形式(III型)的特征XRPD (纵轴强本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：W·列本伯格，M·奥坎姆普，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：
国别省市：
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