本发明专利技术公开了一种喹喔啉酮酰胺类化合物，结构通式如下，其中R1为甲氧基或者氢，R为氢或卤素。本发明专利技术还公开了其制备方法和在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。该类化合物经过体外细胞水平和组织水平的活性评价发现能够有效抑制新生血管的生成，经MTT实验证明没有明显的细胞毒性，因此可用作新型抗肿瘤血管生成抑制剂。其中3个化合物（SLL-4，SLL-7，SLL-16）的抗血管生成活性优于阳性对照药物帕唑帕尼，进一步的体外筛选结果也可以初步说明这3个喹喔啉酮酰胺类化合物有望能够成为候选药物。总之，喹喔啉酮骨架用于设计合成抗肿瘤新生血管抑制剂是非常有前景的。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其制备方法和其在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。
技术介绍
酪氨酸激酶抑制剂在抑制肿瘤血管新生过程中的成功应用，为靶向抗肿瘤药物的研发树立了典范。新生血管形成于现存的微血管网，该过程极其复杂，主要由血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)信号通路介导。通常发生于伤口愈合、器官发生以及肿瘤增殖和转移等过程(Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, et a/· Vascularendothelialgrowth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 ;56 :549-80)。VEGF通过与细胞膜表面的受体(VEGF receptors, VEGFRs)结合诱导肿瘤血管的新生，该受体主要包括3个亚型分别是VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3。其中，VEGFR-2在肿瘤血管新生过程中起了关键作用(Niu G,Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenictarget for cancer therapy.Current Drug Targets. 2010 ; 11 :1000-17)。VEGFR-2与其配体VEGF结合后，VEGFR-2发生二聚化并激活胞内酪氨酸激酶区，而后自身磷酸化引发信号转导，从而诱导血管内皮细胞的增殖与迁移，同时血管通透性增加，这些过程均与肿瘤血管新生密切相关(Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease andmedicine. Nature2005 ；438 :932-6)。因此，开发VEGFR-2酪氨酸激酶小分子抑制剂来阻断肿瘤血管新生，这一策略对临床肿瘤的治疗具有非凡的意义。VEGFR-2已成为研发新型抗肿瘤血管生成药物的重要靶点。迄今并未发现有关喹喔啉酮酰胺类衍生物作为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂用于制备抗肿瘤血管生成药物中的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服上述现有技术的不足，提供一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其制备方法和它在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。该类化合物具有特异性抑制肿瘤血管生成的活性，有望应用于靶向抗肿瘤药物领域。为实现上述目的，本专利技术采用下述技术方案一种喹喔啉酮酰胺类化合物，具有以下结构通式的化合物权利要求1.一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其特征是，具有以下结构通式的化合物2.如权利要求I所述的化合物，其特征是，所述通式化合物为以下化学物种之一3.权利要求I或2所述的化合物的制备方法，其特征是，该方法包括以下步骤 a)用邻苯二胺或者取代的邻苯二胺与丙酮酸乙酯在乙醇中搅拌反应制备喹喔啉酮母核化合物(II ); b)化合物(II)与溴代或氯代乙酸甲酯在弱碱、催化剂作用下于丙酮中加热回流反应，分离纯化得化合物(III )，然后将该化合物(III)水解得到化合物(IV ); C)化合物(IV)采用混合酸酐法，于反应溶剂中与苯胺或取代的苯胺缩合得到化合物(V)；4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤b)中弱碱为K2CO3Jt化剂为KI。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤b)中所述加热为油浴加热，回流反应时间为4 8小时。6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤b)中分离纯化为回流反应结束后将丙酮蒸干，固体残渣水洗过滤，滤饼烘干后乙酸乙酯溶解，100 200硅胶拌样进行硅胶柱色谱分离纯化，洗脱液为石油醚乙酸乙酯=5 1，浓缩溶剂后得晶体即为化合物(III )。7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤b)中水解反应的步骤是称取上述步骤得到的化合物(III)混悬于体积分数为67%的乙醇溶液中，搅拌下加入NaOH固体，常温反应，待薄层色谱监测反应完全后，将乙醇溶液蒸干，IM的HCI调节pH=3 4，反应体系中析出大量白色沉淀，静置过滤，干燥即得羧酸化合物(IV )。8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述步骤c)中取化合物(IV)溶于无水四氢呋喃中，冰盐浴下滴加4-甲基吗啉，而后滴加氯甲酸异丁酯，冰盐浴下反应生成混合酸酐后，往反应体系中加入苯胺或取代苯胺，撤去冰盐浴，于常温反应至羧酸反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解后水洗，干燥，硅胶柱色谱分离，浓缩溶剂，收集产品得粉末状固体，即为化合物(V)。9.权利要求I或2所述的喹喔啉酮酰胺类化合物在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。10.如权利要求9所述的应用，其特征是,所述抗肿瘤血管生成药物为抗血管内皮细胞血管生成的药物。全文摘要本专利技术公开了一种喹喔啉酮酰胺类化合物，结构通式如下，其中R1为甲氧基或者氢，R为氢或卤素。本专利技术还公开了其制备方法和在制备抗肿瘤血管生成药物中的应用。该类化合物经过体外细胞水平和组织水平的活性评价发现能够有效抑制新生血管的生成，经MTT实验证明没有明显的细胞毒性，因此可用作新型抗肿瘤血管生成抑制剂。其中3个化合物(SLL-4，SLL-7，SLL-16)的抗血管生成活性优于阳性对照药物帕唑帕尼，进一步的体外筛选结果也可以初步说明这3个喹喔啉酮酰胺类化合物有望能够成为候选药物。总之，喹喔啉酮骨架用于设计合成抗肿瘤新生血管抑制剂是非常有前景的。文档编号A61P35/00GK102863397SQ20121038219公开日2013年1月9日 申请日期2012年10月10日 优先权日2012年10月10日专利技术者李荀, 施雷雷, 周建峰, 李志宇, 王海钠, 徐文方, 韩雪梅 申请人:山东大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种喹喔啉酮酰胺类化合物，其特征是，具有以下结构通式的化合物：式中，R1为甲氧基或者氢，R为氢或者卤素。FDA00002239030200011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李荀，施雷雷，周建峰，李志宇，王海钠，徐文方，韩雪梅，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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