本发明专利技术披露了一种用于诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的药物组合物以及制备此类组合物的方法，所述药物组合物包含树突细胞和用高静水压力处理造成凋亡的肿瘤细胞。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的药物组合物以及制备此类组合物的方法，所述药物组合物包含树突细胞和用高静水压力处理造成凋亡的肿瘤细胞。
技术介绍
在医学和人类健康中，由不同肿瘤导致的疾病仍然是一个主要的问题。外科手术、化学疗法和放射疗法的联合极大地改进了癌症患者的预后。尽管这些方法都能导致肿瘤大小的显著减少，但是，常常会有一小群前体肿瘤细胞或癌症干细胞存活下来，进而会产生一群新的导致恶化的肿瘤细胞。甚至当主要的肿瘤通过外科手术和/或其他治疗方法移除之后，数量稀少的循环肿瘤细胞还是可以导致身体其他部分发生转移性肿瘤。因此，一直存在着对于不同的药物和治疗方法的需求，这些治疗方法既可以单独使用，更优选与其他肿瘤治疗方法联合使用。现有技术WO 2006/095330描述了通过热方法、机械性和/或化学性损伤含抗原细胞并诱导与抗原呈递细胞共聚的所述细胞到患者体内来抑制细胞群体增长的方法。Frank et al. “Harnessing NaturelIy Occuring Tumor Immunity ；A Clinical Vaccine Trial in Prostate Cancer，，，PLOS ONE, vol. 5, no. 9, I January2010(2010-01-01), page E12367，描述了包含自体树突细胞和凋亡的UV-辐射LNcap细胞的肿瘤疫苗。 Minarik et al. “Phase I/I I of Clinical Study of Prostate CancerImmunotherapy Using Dendritic Cell Vaccination Strategy-First Results”，European Urology Supplements, vol. 9, no. 6,1 September 2010, page629,披露了使用被UVA辐射杀死的凋亡LNCap细胞脉冲刺激的树突细胞免疫治疗前列腺癌的I/II期临床研究的初步结果。Weiss et al.“Ex vivo-and in vivo-induced dead tumor cells as modulatorsof antitumor responses”，Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1209,no. I, I October 2010 (2010-10-01), pages 109-117，披露了高静水压力处理肿瘤细胞。这些死亡的肿瘤细胞作为癌症疫苗直接用于动物模型。Weiss et al. iiHigh hydrostatic pressure treatment generates inactivatedmammalian tumor cells with immunogeneic features，，， Journal of Immunotoxicology,vol. 7, no. 3, ISeptember 2010, pages 194-204,披露了高静水压力处理会导致细胞凋亡，其中肿瘤细胞是失活并且具有免疫原性的。在小鼠模型中生产和确认了直接针对肿瘤细胞的抗体。US 2008/0286314披露了能够用于治疗癌症患者的包含抗原呈递细胞的癌症疫苗，所述抗原呈递细胞装载有非凋亡的热激癌细胞。
技术实现思路
本专利技术涉及一种用于诱导抗-肿瘤免疫应答的药物组合物，特别是一种引起机体针对肿瘤细胞发生免疫反应的肿瘤疫苗。 由诸如放射性的标准模式所杀死的肿瘤细胞正常来说是不具有免疫原性的。如果要用于生产癌症免疫疗法的产品，经过放射的肿瘤细胞需要与有效的佐剂共同施用。当用于脉冲刺激诸如树突细胞(DCs或DC)的抗原呈递细胞时,放射性杀死的肿瘤细胞并不会提供激活信号。因此，树突细胞需要用其他的物质，例如病原体衍生分子来进行激活。本专利技术披露了一种新的诱导人肿瘤细胞、尤其是卵巢和前列腺癌细胞和人源急性淋巴细胞性白血病细胞的免疫原性死亡的方法。由高静水压力(下面也称为HHP)杀死的肿瘤细胞可以向树突细胞、尤其是向未成熟的树突细胞提供有效的活化刺激原，甚至在没有额外的刺激原存在的情况下也如此。由该方法所杀死的肿瘤细胞表达高水平的免疫原性细胞死亡标记，而装载有这些免疫原性肿瘤细胞的树突细胞诱导了大量的肿瘤特异性T淋巴细胞而没有扩大不期望的调节性T淋巴细胞的数量。本专利技术的实验数据显示，使用高静水压力杀死的肿瘤细胞与树突细胞的联合使用导致吞噬作用以及肿瘤抗原的有效呈递，从而诱导强烈的抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞不具有或只是具有很小的免疫原性，如果在没有强力佐剂的情况下使用，它们通常并不具有诱导肿瘤特异性免疫应答的能力。近期的研究表明，由一些诸如硼替佐米(bortezomib)、奥沙利钼和蒽环类抗生素(anthracyclines)的化疗方法杀死的肿瘤细胞可以诱导肿瘤特异性免疫应答。该免疫原性细胞死亡以所述的所有化疗都具备的分子事件为特征。在免疫原性细胞死亡开始之后的几个小时内，凋亡前的肿瘤细胞将使钙网络蛋白和热激蛋白与其他作为“吃我”信号的分子(磷脂酰丝氨酸)一起，从内质网上移动到细胞表面。同时，经历免疫原性肿瘤细胞死亡的肿瘤细胞会下调‘别吃我’信号(例如表面CD47)的表达，以便树突细胞对肿瘤细胞的识别和吞食。此外，在质膜的通透化之后，细胞会向胞外环境释放细胞凋亡后期的标记高迁移率族蛋白I (HMGBl)。HMGBl能够结合许多模式识别受体(PRRs)，例如Toll样受体2(TLR2)，TLR4以及高级糖基化终产物(RAGE)的受体。该蛋白的释放似乎是优化呈递来自树突细胞引导的死亡肿瘤细胞、T细胞的抗原以及后续的T细胞介导的肿瘤清除所必需的。以让肿瘤细胞具有免疫原性的方式杀死的肿瘤细胞的用途对于癌症免疫治疗方案的设计非常重要。施用免疫原性的肿瘤细胞能够诱导肿瘤特异性的免疫应答，这种应答能够控制肿瘤细胞的生长。这将会减慢甚至停止疾病的进展并且改善癌症患者的预后。同样也认为，在体内循环的肿瘤细胞的分布以及转移癌的形成至少也会被大量地减少。附图说明本专利技术和实验获得的结果如图所描述图I该示意图显示了本专利技术的药物组合物是如何获得的。获自患者或细胞系的肿瘤细胞用高压处理，从而使细胞凋亡。通过白血球分离术(Ieukapheresis)分离树突细胞。将未成熟的树突细胞和凋亡的肿瘤细胞合并，从而产生可用作疫苗的成熟的树突细胞。图2高静水压力在人肿瘤细胞中诱导热激蛋白的表达。显示了总共5个实验的总结。乍值是与经辐射的肿瘤细胞的对比，P < O. 05。还显示了在两个肿瘤细胞系(0V90和LNcap)中由不同的处理所引起的标记分子HSP70、HSP90和钙网织蛋白的时间依赖性表达。图3高静水压力诱导HMGBl (高迁移族蛋白BI)从经处理的肿瘤细胞(0V90和LNcap)中释放。HMGBl是一种炎症的细胞因子调节子。显示了总共5个实验的总结。乍值是与经辐射的肿瘤细胞的对比，P < O. 05。图3显示了考虑到HMGBl的时间依赖性释放，HHP处理比其他传统处理更为有效。 图4未成熟DCs对高静水压力处理的肿瘤细胞吞噬作用的本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于诱导针对肿瘤细胞的免疫应答的药物组合物，包含：a)由高静水压力处理造成凋亡的肿瘤细胞，和b)树突细胞。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·巴图恩科娃，R·斯皮塞克，
申请(专利权)人：索蒂奥公司，
类型：发明
国别省市：
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