医用无菌的藻酸盐基含水组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及即用的医用无菌的藻酸盐基含水组合物。更具体地，本发明专利技术涉及医用含水组合物，其经过热灭菌且在25°C下的粘度为至少300cP(TF转子，100rpm，25°C下)，所述组合物具有6.5-7.5的pH；包含0.5-10wt.%的藻酸盐；且还包含10-500mM一种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐，所述单羧酸盐或二羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。本发明专利技术的藻酸盐基组合物具有优异的储存稳定性并且易于制造。本发明专利技术的藻酸盐基含水组合物可以有利地用于例如预防愈合中的创伤部位和邻近的周围组织之间的粘连。这些组合物还可以用于植入物中或用于口服药物配制品中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医用无菌的藻酸盐基(alginate-based)含水组合物。本专利技术的藻酸盐基含水组合物可以有利地用于例如预防愈合中的创伤部位和邻近的周围组织之间的粘连。这些组合物还可以用于植入物中或用于ロ服药物配制品中。本专利技术还涉及制备所述藻酸盐基含水组合物的方法。
技术介绍
粘连是在临近的身体组织的层之间或在组织和内部器官之间发生的不期望的组织生长。粘连通常在手术之后切口和组织创伤的愈合的动态过程期间发生。粘连起始于纤维蛋白基质的形成。由手术导致的缺血条件阻止溶纤维蛋白溶解基质的活性，且纤维蛋白持续。伤ロ修复细胞随后将基质转化为组织粘连，其通常具有维管和神经元联结。粘连可能会妨碍组织和器官对于其相邻结构的正常运动。粘连在胃肠道和妇科手术中尤为严重，其导致术后肠梗阻、不育和慢性盆腔痛。医学和科学团体已研究了使用高分子量的含羧基的生物聚合物减少术后粘连的形成的方式。这些生物聚合物可以形成水合的凝胶，其在愈合期间起到将组织彼此分离的物理屏障的作用，使得正常地相邻的结构之间不形成粘连。在愈合基本上完成之后，不再需要屏障，并且需要将屏障自体内除去，以允许受影响的组织的更多正常功能。KR 2001107067描述了防粘连剂，其包含I. 0-15wt%的粘度为150厘泊的藻酸盐、0-2. 5wt%的分子量为3，000-5, 000的聚こニ醇、0_8wt%的琼脂、0-lwt. %的抗生素、和73. 5-99. 0wt%的水。防粘连剂在低于150° C的温度下灭菌5_20分钟。US 6, 150, 581 (United States Surgical Corporation)描述了预防术后粘连的方法，包括 提供壳聚糖的水溶液和络合剂；籲提供藻酸盐的水溶液；和 将壳聚糖/络合剂溶液与藻酸盐溶液組合，以在手术介入的部位形成抗粘连屏障。US 6, 638, 917 (Boston Scientific SciMed, Inc)描述了形成用作粘连屏障的薄片的方法，包括 由藻酸盐溶液形成薄膜；和 将薄膜与交联溶液接触，以形成交联的机械上稳定的薄片，其用于代替创伤部位的薄片的至少一部分，以形成粘连屏障。WO 2006/044342A2 (FMC Biopolymer AS)描述了使用自胶凝藻酸盐分散体以防止个体中形成术后粘连的方法，所述方法包括通过以下步骤在个体内分散自胶凝藻酸盐分散体a)通过混合(i)包含可溶性藻酸盐的溶液与不溶性藻酸盐/胶凝离子颗粒或( )即溶性藻酸盐、不溶性藻酸盐/胶凝离子颗粒和溶剂而形成分散体，和b)分散所述分散体，所述分散体由此形成藻酸盐凝胶基质。本专利技术g在提供无菌的即用的藻酸盐基含水组合物，其具有中性pH和优异的储存稳定性，因此可以被直接地施用至创伤部位，并且易于制造。具体而言，本专利技术涉及无菌的藻酸盐基含水凝胶组合物，其可以使用全部组合物的热灭菌来制备，并且在pH和流变性质(例如粘度)方面是热稳定且储存稳定的
技术实现思路
专利技术人发现上述合意的特征可以在下述藻酸盐基含水组合物中实现，所述藻酸盐基含水组合物经过热灭菌并且包含O. 5-10wt. %的藻酸盐和10-500mM的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐，所述单羧酸盐或ニ羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代，所述藻酸盐基组合物进ー步的特征在于具有6. 5-7. 5的pH且25° C下的粘度为至少300cP。由于藻酸盐基组合物经常被施用于重病患者且其被直接施用至手术创伤部位，因此这些组合物的规格(specification)必须十分严格(tight)。然而,在藻酸盐基组合物的情况中，达到这样严格的规格要面对很大挑战。由例如 Holme 等，2008 (Kinetics and mechanisms of depolymerizationof alginate and chitosan in aqueous solution.Carbohydrate Polymers2008，Vol.73，656-664)、Home 等，2003(Thermal depolymerization of alginate in thesolid state. Carbohydrate Polymers 2003, Vol. 54, 431-438.)和 Bradley 等，(TheDetermination of Kinetics of Polyaccharide Thermal Degradation using HighTemperature Viscosity Measurements. Carbohydrate Polymers 1988,Vol. 9, 257-267)可知，热灭菌和储存都会导致藻酸盐的分解，导致PH和粘度随时间变化。专利技术人还已发现，热灭菌，特别是高于100° C的潮湿热灭菌会不利地影响藻酸盐基含水组合物的PH-稳定性和流变稳定性。专利技术人进行的研究最终显示，此特别的不稳定性在某种程度上与使这些组合物生物相容所用的缓冲体系(例如磷酸盐缓冲液)相关联。此外，专利技术人出人意料地发现包含0. 01-0. 5M的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐的具有中性PH的藻酸盐基含水组合物不受此不稳定性影响，且由这些羧酸盐缓冲的藻酸盐基组合物可以适合地被热灭菌。可以被适合地使用的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐的实例包括こ酸盐、丙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。US 5, 693, 624(Johnson & Johnson Medical Inc.)描述了用作伤ロ敷料的含水凝胶组合物，其包含2%-10%w/v的水溶性藻酸盐和1%-40%w/v的C3-C6 ニ元醇或三元醇，所述组合物基本上是无菌的并且已经过热灭菌。在此US专利中描述了包含相对大量的多元醇(大于15%w/v)导致在高压蒸汽灭菌期间对于水解和随之发生的粘度损失稳定的藻酸盐凝胶。本专利技术还提供制备如上所述的藻酸盐基含水组合物的方法，所述方法包括将水溶性藻酸盐、ー种或多种C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐和水组合，随后热灭菌。具体实施例方式因此，本专利技术的ー个方面涉及藻酸盐基含水组合物，其已经过热灭菌，且25° C下的粘度为至少300cP ( Heiipath TF转子，lOOrpm)，所述组合物的pH在6. 5-7. 5范围内；包含O. 5-10wt. %的藻酸盐；且还包含10-500mM的ー种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐，所述单羧酸盐或ニ羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。当在本文中提及“Cn单羧酸盐”时，是指包含η个碳原子的单羧酸盐物质(包括羧基基团的碳原子)。同样，术语“Cn ニ羧酸盐”是指包含η个碳原子的ニ羧酸盐物质(包括羧基基团的两个碳原子)。因此，こ酸盐是C2单羧酸盐的实例，琥珀酸盐是C4 ニ羧酸盐的实例。尽管专利技术人不期望受理论限制，但认为C2-C7单羧酸盐或ニ羧酸盐起缓冲剂的作用。此处的术语“缓冲剂”指可以用于含水系统中以使酸性溶液或碱性溶液达到某ρΗ(例如在6. 5-7. 5范围内的pH)并且防止此pH变化。缓冲剂可以为弱酸或弱碱，其可能包含缓冲溶液(包含弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸的水溶液)。缓冲剂是使缓冲溶液起到缓冲的物质。由于缓冲剂是缓冲溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.03.11 EP 10156259.31.医用含水组合物，其经过热灭菌，且在25°C下的粘度为至少300cP( Helipath TF转子，100rpm，25° C下)，所述组合物具有6· 5-7. 5的pH ;包含O. 5-lOwt. %的藻酸盐；且还包含10-500mM—种或多种溶解的C2-C7单羧酸盐或二羧酸盐，所述单羧酸盐或二羧酸盐任选地被多至2个羟基基团取代。2.如权利要求I所述的含水组合物，其中所述含水组合物在25°C下的粘度为小于.10，OOOcP，优选地为 500-8，OOOcP。3.如前述权利要求之一所述的含水组合物,其中所述含水组合物包含l_5wt.%的藻酸盐。4.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述藻酸盐的分子量为至少.50，000g/mol，更优选地为至少 400，000g/mol。5.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述藻酸盐通过选自Ca2+、Mg2+及其组合的二价阳离子交联。6.如前述权利要求之一所述的含水组合物，其中所述选自Ca2+、Mg2+及其组合的二价阳离子的总含量在10-3000 μ mol每克藻酸盐的范围内，更优选地在20-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·C·M·E·本德尔，H·C·佩利卡恩，
申请(专利权)人：本德尔分析控股有限公司，
类型：
国别省市：