含藻酸或藻酸盐的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于在肠胃粘膜组织上形成保护层的药物组合物，该组合物含有甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为１至１．３的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸、以及药物可接受的载体。本发明专利技术的组合物还可形成在胃内含物上飘浮的碳酸化的胶状泡沫或筏状物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有藻酸盐或藻酸的组合物；涉及其制剂，具体说是涉及这种组合物用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的用途；还涉及这种组合物作为定向给药和/或持续释放组合物的用途。本专利技术还涉及可倾倒的液体藻酸钠组合物的制剂，具体说是涉及这种组合物用于治疗消化性食管炎、胃炎、消化不良或消化性溃疡的制剂，或用作持续释放或定向给药组合物的制剂。
技术介绍
藻酸盐可以从各种物质中发现和分离，尤其是从属于褐藻目的藻类中和土壤细菌中，如棕色固氮杆菌(Azotobater vinelandii)和褐色球形固氮杆菌(Azotobater crococcum)以及从一些假单胞菌属细菌的菌种中。藻酸盐的常见藻源包括掌状海带(Laminaria digitata)、昆布(Ecklonia maxima)、巨藻(Macrocystis pyrifera、Lessonianigrescens)、泡叶藻(Ascophyllum nodosum)、海带(Laminariajaponica、Laminaria hyperborea)和丛梗藻(Durvillea antartica、Durvillea potatorum)。藻酸盐是藻酸的盐，它是一种线型杂多糖，其中含有β-D-甘露糖醛酸单元(命名为M单元)和α-L-古洛糖醛酸单元(命名为G单元)。藻酸和藻酸盐可以含有甘露糖醛酸的均聚物序列，已知为M嵌段、古洛糖醛酸的均聚物序列，已知为G嵌段以及甘露糖醛酸和古洛糖醛酸单元的混合序列，已知为MG嵌段或交替嵌段。典型藻酸盐链的结构推测图解式表示如下GMMMMMMMGGGGGGGGGMGMGMGMGMGMGGGGGGGGMM嵌段 G嵌段 MG嵌段 G嵌段通常来说，藻酸盐含有所有三种不同的嵌段，并且每个嵌段中含有约3-约20个单体(M或G)单元。M、G和MG嵌段的分布以及M和G单元的相对量取决于分离藻酸盐所用的物质，并且对较大的植物而言，取决于分离藻酸盐所用的植物的部分(如茎或叶)。藻酸盐还被用于各种其它产品中，例如食品、牙用产品和化妆品。藻酸盐特别适合在这些领域中用作胶凝剂、增稠剂、稳定剂、膨胀剂和赋粘剂。可以根据其特定的性质来选择使用具体的藻酸盐，而所说的特定性质取决于M嵌段、G嵌段和MG嵌段的分布以及M和G单体单元的相对量。当少量胃液、食物和/或胆汁酸进入食道底部时会出现消化性食管炎，并且引起伴发疼痛的食管发炎，所说的疼痛会以胃灼热的形式体现出来。对待消化性食管炎病症的一种办法是使用某种制剂，使其和胃酸接触产生飘浮在胃内含物上的碳酸化的胶状泡沫或筏状物。当发生消化性食管炎时，筏状物先于胃内含物进入食管，由此保护粘膜免受进一步刺激。这种类型的已知制剂包括散剂或片剂形式的固体制剂，其中含有藻酸、碳酸氢钠和抗酸剂；或者是以商品名GAVISCON(TM Reckitt & ColmanProducts公司)市售的液体制剂，其中含有藻酸钠、碳酸氢钠和碳酸钙。这种液体制剂在我们的BR专利No.1524740中有所描述。上述类型的液体藻酸盐产品目前的问题是其必须服用的剂量(高达20ml，每天四次)。这造成了产品的体积较大，因而不方便搬运并且占据了药房、仓库等的很多空间。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是提供浓度较高的产品，从而减少其相对剂量体积。一方面，我们发现仅将常规藻酸钠组合物中所有配料的浓度浓缩一倍会导致组合物太粘，以致无法从瓶子中配药，甚至太粘稠到吞咽时不舒服。另一方面，我们发现部分降低这种产品中的碳酸氢钠浓度，表面上可以将初始粘度降低到能够实现倾倒的可接受程度。然而，如果将碳酸氢钠浓度减少得太多将使二氧化碳在胃部产生不充分，这将导致阀状物形成不充分。此外，我们发现含有高浓度常规藻酸钠和低浓度碳酸氢钠的组合物具有第二个严重的缺陷，即如果储藏温度降低得太低的话它们的倾倒性将不可逆地丧失。具体说，如果将这种组合物在低于5℃下储藏48小时或更长，则它们将显得很稠以致不能倾倒，即使是将它们恢复到室温和剧烈摇动之后。当市售产品长时间在仓库储藏或远距离运输时，会经常遇到5℃或更低的温度。在治疗食道和胃疾病的另一种办法中提出了使用在肠胃道粘液或粘膜上提供保护层的物质。所提出作为这种粘膜保护剂或生物粘合剂的物质包括抗酸性硫糖铝和各种聚合物如聚丙烯酸酯、交联聚丙烯酸酯(如B.F.Goodrich公司的Carbopols和Polycarbophil)、羧甲基纤维素钠和壳聚糖。藻酸盐作为生物粘合剂一般不被接受，这可能或是由于使用生物粘合剂有很多不同的方法，或是由于，也是本专利技术者所相信的，使用了特征性差的藻酸钠。因此，说到本专利技术要提供浓度较高的产品由此减少相对剂量体积的目的，需要一种可倾倒的含水液体组合物，其中含有高浓度的藻酸钠和碱金属碳酸氢盐，用以来提供其相对剂量体积减小的较高浓度产品。说到藻酸盐的生物粘合性，还需要一种用于当与粘膜接触时在肠胃粘膜上形成有效保护层的藻酸盐或藻酸，这在以前是没有实现的。现在，专利技术者意想不到地发现，通过使用特定形式的藻酸钠可以缓解与可倾倒产品有关的增稠问题。藻酸钠主要包括藻酸的钠盐，如前所述，藻酸是由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸的残基组成的多糖醛酸混合物，可以从属于褐藻目的藻类中获得。通常来说，现有技术的液体藻酸盐产品中优选具有高比例古洛糖醛酸残基的藻酸盐。所使用的典型的原料中甘露糖醛酸与古洛糖醛酸的残基之比大约0.4∶1(即4个甘露糖醛酸残基比10个古洛糖醛酸残基)。在上述治疗消化性食管炎用的组合物中，形成最高强度的胶状碳酸化泡沫或筏状物被认为是重要的。筏状物强度的一个重要因素是藻酸盐通过存在的多价离子的交联，例如通过在上述组合物中含有的碳酸钙。通过多价离子的交联发生在藻酸盐链中古洛糖醛酸残基之间，并且出于此原因，上述类型的形成筏状物用组合物中含有富含G单元的藻酸盐。这也已知为是“高G”藻酸盐。(同样，富含M单元的藻酸盐已知为“高M”藻酸盐。)一般来说，高G藻酸盐含有的甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比(之后为M/G值)为2/3或更少。专利技术者惊奇地发现，通过使用比先前液体产品中所用的含甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为高的藻酸钠可以解决上述增稠问题。因此，本专利技术的第一个方面是提供一种含水可倾倒的液体组合物，其中含有一种高浓度的藻酸钠和一种碱金属碳酸氢盐，其中藻酸钠中的平均甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为至少0.6∶1。这种组合物优选适合作为药物组合物使用。这种组合物在室温下是可倾倒的，此外，当其在5℃下延长储藏最多6周或更长时间之后加热时，可以恢复它的这种特性(合理的剧烈摇动是需要的)。“可倾倒”的意思是指本专利技术的组合物在室温下可均匀流动(可能在合理的剧烈摇动之后)，这样就可以配出例如5ml具有合理准确度的剂量。例如，从1.5cm颈直径的带螺旋盖瓶子中、或者从具有小至5mm直径分配口的可挤压塑料瓶中，可以分配出低到5ml的可再现剂量。已知增加藻酸钠中甘露糖醛酸残基含量会引起形成筏状物用制剂和胃酸接触时所产生的筏状物粘性的降低。因此，必须优选找到增加藻酸钠中甘露糖醛酸残基含量与降低增稠问题之间的平衡，但不能将其增加到在胃中无法产生有效筏状物的程度。因而，本专利技术的组合物中，藻酸钠的平均甘露糖本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，该组合物含有甘露糖醛酸残基与古洛糖醛酸残基之比为１至１．３的用于当与肠胃粘膜组织接触时在其上形成保护层的藻酸盐或藻酸、以及药物可接受的载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯班尼恩，彼得威廉姆德埃忒玛，艾安高顿约立佛，富兰克查特威克汉姆普逊，爱德瓦查利昂索约恩，保罗佛莱忒约克费尔德，邓肯昆内尔马坎兹克雷，艾西汉恩内克里斯汀生，
申请(专利权)人：雷克特本克斯尔保健英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]