包含聚噁唑啉和生物活性剂的药物递送系统技术方案

本发明专利技术涉及药物递送系统，其包含水溶性聚合物基质以及包含在其中的生物活性剂，所述水溶性聚合物基质包含至少50wt.％的摩尔质量为至少540,000g/mol的聚噁唑啉。本发明专利技术的药物递送系统提供了所述生物活性剂在所述药物递送系统与水接触时容易释放的优点。所述药物递送系统能为固体分散体、粘膜粘附片、片剂、粉末剂、胶囊剂形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于生物活性剂的控制释放的药物递送系统。更特别地，本专利技术涉及包含聚噁唑啉基水溶性聚合物基质和例如以固体分散体的形式包埋在所述聚合物基质中的生物活性剂的药物递送系统。本专利技术的药物递送系统的实例包括口服递送系统和跨粘膜递送系统。这些递送系统能例如采取粉末剂、片剂、胶囊剂或粘膜粘附片(mucoadhesive sheet)的形式。本专利技术还提供了用于制备本文所述的药物递送系统的方法。
技术介绍
当以生物活性剂按照预先设计的方式从物质中释放的方式将不论天然还是合成的聚合物与生物活性剂适当地混合时发生控制的药物递送。生物活性剂的释放可能在长时间内恒定，其可能在长时间内循环，或者其可能通过环境或其它外部事件而被引发。当不能使用传统口服或可注射药物制剂时，对药物递送提供控制有时是非常重要的。这些包括要求水溶性药物的缓慢释放、疏水性药物的快速释放、特定部位的药物递送、 使用纳米粒系统的药物递送、具有相同剂型的两种或多种试剂的递送以及基于能够溶解或降解并容易除去的载体的系统的情况。理想的药物递送系统应为惰性、生物相容性、机械上坚固、使患者感到舒适、能够实现高的载药量、没有意外释放的危险、易于给予和除去以及易于制造和消毒的。为了成功用于受控的药物递送剂型，聚合物材料必须为化学惰性的并且不含可浸提的杂质。其还必须具有合适的物理结构，具有最少的不期望的老化并容易加工。目前被使用或研究的用于受控的药物递送的一些聚合物包括聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(乙烯基醇)、聚(丙烯酸)、聚丙烯酰胺、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)、聚(乙二醇)、聚(甲基丙烯酸)。然而，近年来，主要为医学应用设计的另外的聚合物已经进入控制释放的领域。 设计许多这些材料以在体内降解，其中包括聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯。尽管表现出受关注的药效学活性，但高达40%的亲脂性药物候选者不能进入市场。已研究多种制备策略以提高溶解度和溶解速率从而提高亲脂性药物的口服生物利用度。这些策略包括增溶、加入表面活性剂、使用不同的多晶形/无定形药物形式，减少药物粒度和络合。用于提高包含药物聚合物固体溶液和固体分散体的亲脂性药物的溶解度和溶解的非传统技术得到越来越多的关注。在1961年首次预想提高口服生物利用度的固体溶液 /分散体的药物应用。此后，只开发了五种使用固体溶液/分散体方法的商品。已经使用不同的水溶性聚合物赋形剂作为固体溶液/分散体的载体。其中，聚乙二醇(PEG，分子量1500-20，000)是最常用的，因为它们在水和许多有机溶剂中具有良好的溶解度、低熔点(低于65°C)、能够溶解一些化合物并提高化合物润湿性。建议作为固体溶液/分散体中的载体的其它聚合物载体包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮聚乙酸乙烯酯共聚物(PVP-PVA)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、聚氨酯、泊洛沙姆407和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 (Soluplus , BASF)。从现有技术中已知聚(2-噁唑啉)在药物递送系统和牙科制剂中的用途。在本申请的优先权日之后公开的WO 2009/156180描述了组合物，其包含(a)至少一种共聚物，其包含通式⑴(CH2)2NCORa的重复单元，选择Ra使得通式 (I)的重复单元为疏水性的；以及通式(II) (CH2)2NCORb的重复单元，选择Rb使得通式(II) 的重复单元比通式(I)的重复单元更疏水；以及(b) 一种或多种活性剂。WO 02/26179描述了作为可植入颗粒形式的疼痛减轻组合物和使用这样的可植入颗粒减轻疼痛的方法，其中制剂包含结合一种或多种镇痛剂以及赋形剂的一种或多种麻醉齐U，所述赋形剂例如聚乙二醇、淀粉、葡聚糖、聚乙烯醇、聚O-乙基-2-噁唑啉)及其混合物。所述颗粒不意图用于口服应用。没有提及固体溶液的制备，也没有提及包含API的固体无定形悬浮液的制备。US 6，730，321描述了适于口服给药的药物递送系统，其促进了活性剂的脉冲释放。将聚(2-噁唑啉)描述为用于制剂的可能的共赋形剂(co-excipient)。US 5，536，505描述了控制释放的基质系统，其包含聚乙基_2_噁唑啉)和醋酸纤维素的均质混合物，以及水溶性活性成分的均质混合物，其中基于等于100重量％的聚O-乙基-2-噁唑啉)和醋酸纤维素的总重量百分比，所述醋酸纤维素以95重量％至20 重量％的量存在并且聚O-乙基-2-噁唑啉)以5重量％至80重量％的量存在，并且其中基于等于100重量％的聚O-乙基-2-噁唑啉)、醋酸纤维素和活性成分的总重量百分比， 所述活性成分以0.01重量％至40重量％的量存在。其指出，聚O-乙基-2-噁唑啉)与本专利技术的醋酸纤维素相容，因为其能够产生透明膜和通过差示扫描量热法或动态机械热分析测量的一种玻璃化转变温度。US 4，990, 339描述了水溶性皮肤处理膜，其包含(a)包含聚(2_烷基_2_噁唑啉)聚合物的结构层；以及(b)包含IOwt. % -75wt. %的聚(2-烷基-2-噁唑啉)聚合物、 IOwt. % -75wt. %的包含羟基化合物或羧酸化合物的功能稀释剂以及5wt. % -35wt. %的相容增粘剂的压敏粘合剂层。US 2007/0183987描述了牙齿美白组合物以及包含聚乙基_2_噁唑啉)和过氧化物的漂白凝胶。专利技术概述本专利技术人设计了当接触到水时容易释放包含在其中的生物活性剂的药物递送系统，即使这些生物活性剂是高度亲脂性的并且几乎不溶于水。本专利技术的药物递送系统还提供了它们防止包含在其中的生物活性剂降解，特别是防止由氧气诱导的降解的优点。本专利技术的药物递送系统包含水溶性聚合物基质和在其中携带的生物活性剂，所述水溶性聚合物基质包含至少50wt. %的摩尔质量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉。聚(2-噁唑啉)是当接触到水时膨胀并在可获得足够的游离水的条件下完全溶解的合成聚合物。聚噁唑啉在非水性以及水性环境下溶解的事实使其区别于用于控制释放用药物递送系统的大多数合成聚合物。聚噁唑啉在本专利技术的药物递送系统中的用途提供下列优点·由于其水溶性，聚噁唑啉容易释放包埋在聚噁唑啉基聚合物基质中的生物活性剂；·聚噁唑啉聚合物容易处理，因为它们容易溶解于诸如乙醇的有机溶剂。因此，聚噁唑啉、生物活性剂和诸如增塑剂的其它赋形剂能够溶于有机溶剂中以例如通过溶剂浇铸产生薄膜；·聚噁唑啉由于其两亲性质和增溶能力而能够有效防止无定形生物活性剂的 (重)结晶；·聚噁唑啉聚合物基质非常有效地防止生物活性剂例如氧化和水解； 聚噁唑啉是质子惰性的和化学惰性的(不同于例如降解头孢呋辛酯的Eudragit E，因为Eudragit E的二甲基氨基与头孢呋辛酯相互作用导致羧酸盐形成)。·聚噁唑啉聚合物基质具有强粘膜粘着性质。本专利技术人意外地发现了分子量为至少40，000g/mol的聚噁唑啉非常稳定，甚至当长时间暴露于胃部条件下时仍非常稳定。因此，聚噁唑啉的口服使用和所产生的暴露于胃液不伴随聚噁唑啉聚合物的水解，其导致不需要的、潜在可吸收的聚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·卡斯帕·马斯阿斯·伊利莎白·本德尔，理查德·洪根波姆，帕特里克·安德里亚·安东·万武利尔特，
申请(专利权)人：本德尔分析控股有限公司，
类型：发明
国别省市：