本发明专利技术涉及β-内酰胺酶抑制剂。本发明专利技术涉及式I的取代的双环β-内酰胺类化合物，(I)是β-内酰胺酶抑制剂，其中a、X、R1和R2如本文所定义。该化合物及其药学可接受的盐可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。具体而言，该化合物可以与β-内酰胺类抗生素(例如，亚胺培南、哌拉西林或头孢他啶)一起用于对抗由于β-内酰胺酶存在而对β-内酰胺类抗生素耐药的微生物。
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及新的β -内酰胺酶抑制剂及其对抗细菌抗生素耐药性的用途。更具体地，本专利技术涉及用于克服细菌抗生素耐药性的组合物和方法。
技术介绍
细菌抗生素耐药性已经成为对现代健康保健最严重的危胁之一。Cohen, Science1992,257 :1051-1055公开了耐药性细菌引起的感染经常会导致更长时间的住院停留、更高的死亡率和增加的治疗费用。Neu，Science 1992，U064_1073公开了由于细菌具有显著的对新药物产生耐药性而使它们很快失效的能力，因此对新抗生素的需求持续增强。Anderson,Nature America 1999, 5 :147-149提到了抗生素耐药性作为传染病的传播，并声称对于日益增长的公众健康威胁的解决方案将需要跨学科的方法。目前的危机已经促使各种努力来解释细菌耐药性的机制，Coulton等人，Progressin Medicinal Chemistry 1994,丛297-349教导了青霉素类和头孢菌素类的广泛应用已经导致内酰胺酶的出现，内酰胺酶是催化很多目前使用的抗生素共有的内酰胺环水解的细菌酶家族。最近，Dudley, Pharmacotherapy 1995,15 9S~14S公开了β_内酰胺酶介导的耐药性是细菌抗生素耐药性发展的核心中的关键环节。棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)的代谢物克拉维酸，和两种半合成抑制剂舒巴坦和他佐巴坦是目前可用的半合成或天然产物的内酰胺酶抑制剂。US5698577、US5510343、US6472406 和 Hubschwerlen 等人，J. Med. Chem. 1998,41 :3961 和 Livermore 等人，J. Med.Chem. 1997,M =335-343公开了一些合成的β -内酰胺酶抑制剂。其它感兴趣的参考文献是US 2003/0199541Α1公开了一些包括某些7-氧代-6-二氮杂双环辛烷-2-甲酰胺类的氮杂双环化合物及其作为抗菌剂的用途。US 2004/0157826Α1公开了一些包括某些二氮杂革甲酰胺和二氮杂革甲酸酯衍生物的杂二环化合物及其作为抗菌剂和β_内酰胺酶抑制剂的用途。WO 2008/039420 Α2 公开了一些 7_ 氧代 _2，6_ 二氮杂双环庚烷 _6_ 磺酰氧基(Sulf00Xy)-2-甲酰胺类及其作为内酰胺酶抑制剂的用途。Poole, Cell. Mol. Life. Sci. 2004,61 :2200-2223 提供了细菌性病原体对 β _ 内酰胺类抗生素耐药性的综述以及克服耐药性的方法。目前可用的β-内酰胺酶(lactamase)抑制剂不足以应对不断增加的β -内酰胺酶的多样性，因此，需要新的β-内酰胺酶抑制剂。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及某些作为β -内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环羧酰胺(carboxamide)和羧酸酯化合物。该化合物及其药学可接受的盐可以与内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染，特别是抗生素耐药的细菌感染。更具体地，本专利技术包括式I化合物权利要求1.一种用于制备式P-II化合物的方法2.根据权利要求I的方法，其中Pe是Cbz，和化合物P-II是化合物P-IIa3.根据权利要求2的方法，该方法还包含(D)在碱的存在下，使化合物P-IV与N-Boc-O-苄基羟胺接触，以得到式P-V化合物4.根据权利要求3的方法，该方法还包含 (F)在叔胺的存在下，使化合物P-VI与光气、双光气或三光气接触，和然后加入酸的水溶液，以得到式P-VII化合物5.根据权利要求I的方法，其中式P-II化合物是化合物p-26.根据权利要求5的方法,该方法还包含 (B)将化合物p-2用选自硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂处理，以得到化合物7.根据权利要求6的方法，该方法还包含 (D)在选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和戊醇钾的碱的存在下，使化合物p-4与N-Boc-O-苄基羟胺接触，以得到化合物p-5 8.根据权利要求7的方法，该方法还包含 (F)在三-CV4烷基胺碱的存在下，使化合物p-6与三光气接触，和然后加入磷酸水溶液，以得到化合物Ρ-7 9.一种化合物，其选自下列化合物10.根据权利要求9的化合物，其选自下列化合物全文摘要本专利技术涉及β-内酰胺酶抑制剂。本专利技术涉及式I的取代的双环β-内酰胺类化合物，(I)是β-内酰胺酶抑制剂，其中a、X、R1和R2如本文所定义。该化合物及其药学可接受的盐可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。具体而言，该化合物可以与β-内酰胺类抗生素(例如，亚胺培南、哌拉西林或头孢他啶)一起用于对抗由于β-内酰胺酶存在而对β-内酰胺类抗生素耐药的微生物。文档编号C07D211/78GK102827067SQ20121027750公开日2012年12月19日 申请日期2009年1月15日 优先权日2008年1月18日专利技术者T.A.布利扎德, H.陈, C.古德, J.D.赫尔姆斯, J.E.因布里格利奥, S.金, J.Y.吴, S.哈, C.J.莫尔特科, I.曼焦恩, N.里韦拉, R.T.鲁克, M.谢夫林 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备式P？II化合物的方法：该方法包含：(A)使式P？I的酮基氧化锍内盐：与铱、铑或钌催化剂接触，以得到化合物P？II；其中：PG是选自氨基甲酸酯类和苄胺类的胺保护基；RU是CH3或苯基；RV是CH3或苯基；R4是H或C1？4烷基；T′是H、Cl、Br、F、C1？3烷基、O？C1？3烷基、OH、NH2、N(H)？C1？3烷基或N(？C1？3烷基)2；p是0、1或2；q是0、1或2；和p+q＝0、1、2或3。FDA00001978436100011.jpg,FDA00001978436100012.jpg,FDA00001978436100013.jpg
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：TA布利扎德，H陈，C古德，JD赫尔姆斯，JE因布里格利奥，S金，JY吴，S哈，CJ莫尔特科，I曼焦恩，N里韦拉，RT鲁克，M谢夫林，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：
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