本发明专利技术涉及式I化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾病或病症的药物中的用途。本发明专利技术式I化合物可作为β-分泌酶抑制剂使用。其中R1、R2、R3、R4、R1和如本文中所定义。
【技术实现步骤摘要】
异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物及其作为β-分泌酶抑制剂的用途专利
本专利技术涉及异噻唑啉(烷)酮取代的苯二羧酸衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为β-分泌酶抑制剂用于制备预防和/或治疗阿尔茨海默病及其他由β-淀粉样多肽聚集或沉淀引起的疾病的药物的用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease)是一种常见的慢性神经退行性疾病，临床表现为进行性的记忆减退和认知障碍，最终丧失生活自理能力，其病理特征表现为神经细胞内出现神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)以及细胞外存在老年斑(senileplaque)。老年斑的主要成分是一系列长短不等的β _淀粉样多肽(β-amyloid peptide,A β ) ο Αβ是一种含有39-43个氨基酸的多肽,来源于β淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursor protein, β-APP)。β APP在体内裂解有两种途径非淀粉样途径和淀粉样途径。非淀粉样途径是指β-ΑΡΡ经α-分泌酶、Y-分泌酶裂解后，不产生Αβ ;淀粉样途径是指β -分泌酶(β-secretase)在β-APP的N端进行裂解,产生包含完整A β序列的β -CTF (C-terminal fragments),随后 β -CTF 被 Y -分泌酶裂解形成 A β。β -分泌酶属于天冬氨酸蛋白酶,也称之为BACE1、Asp2或Memapsin-2 (Sinha S,Anderson JP, Barbour R, et al Nature, 1999,402 (6761) :537-540)。由于 Αβ 的产生与代谢、解离与聚积的不均衡，异常多的Αβ逐渐聚积形成老年斑，从而导致了其他如神经纤维缠结、小神经胶质细胞炎症、神经元细胞衰亡和神经递质缺乏等病理改变，最终形成老年痴呆症。分泌酶是产生Αβ的限速酶，因此，通过抑制β-分泌酶的活性来减少或阻断Αβ的生成，从而降低Αβ的含量，防止Αβ在脑内聚积继续形成老年斑来预防或治疗阿尔茨海默病(Hardy J，Dennis DJ. Science, 2002, 297 :353-356)。同时也可以用于预防或治疗其他由淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁(Kuru)病和唐氏(Down)综合症等疾病。BACEl基因敲除的小鼠脑内没有Αβ的产生，生活基本正常，进一步表明可以通过阻断Αβ的产生来预防或治疗由Αβ聚集或沉淀引起的疾病，特别是阿尔茨海默病等神经退行性疾病，并且推断不会产生很大的副作用(Roberds SL, Anderson J, Basi G, et al Hum Mol Genet,2001,10(12) :1317-1324)。
技术实现思路
本专利技术的目的是寻找并开发新颖的β_分泌酶抑制剂，通过抑制β_分泌酶的活性，减少或阻断淀粉样前体蛋白被β_分泌酶代谢生成β_淀粉样多肽，从而降低β_淀粉样多肽的含量，防止其在脑内聚积形成老年斑来治疗或预防阿尔茨海默病等相关的神经退行性疾病及其他与β-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁病和唐氏综合症等疾病。本专利技术人经过研究发现，具有下面式I的化合物具有抑制β -分泌酶的活性，可以减少淀粉样前体蛋白被β_分泌酶代谢生成β_淀粉样多肽，从而降低β_淀粉样多肽在体内的含量，可以防止其在体内继续聚积形成沉淀。因此，本专利技术的式I化合物可以用于治疗或预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病及其他与β-淀粉样多肽聚集或沉淀相关的疾病或病症例如由β -淀粉样多肽聚集或沉淀引起的淀粉样变性血管病，库鲁病和唐氏综合症等疾病。本专利技术基于上述发现而得以完成。专利技术概述本专利技术涉及一类如式I所示的新颖化合物，权利要求1.式I的化合物2.权利要求I的化合物，其为式IIa或IIb的化合物3.权利要求I的化合物，其为式III或IV的化合物4.权利要求I的化合物，其为式III或IV的化合物，5.权利要求I至4任一项的化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其具有以下任意一项或任意多项的特征 (R')选自6.权利要求I至5任一项的化合物,其选自下列化合物 (1)^-_5_(1，I- 二氧代-3-羰基_2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-间苯二甲酰胺； (2)^-_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (3)N1--5- (I，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-间苯二甲酰胺； (4)N1--5- (I，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺；(5)N1- -5-(1,1- _.氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3--5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (7)^-_5_(1，I- 二氧代-3-氧代_2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3-_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2，3，4，5-四氢异噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (9)^-_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-间苯二甲酰胺； (10)^4(25,310-4-(环丙基氨基)-3-羟基-I-苯基-丁-2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氢异噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (11)N1--5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-间苯二甲酰胺；(12)N1--5- (I，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氢异噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (13)N1- -5-(1,I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氢异噻唑-5-基)-N3--5-(1,I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氢异噻唑-5-基)-N3，N3- 二丙基间苯二甲酰胺； (15)^4(25,310-4-(异丁基氨基)-3-羟基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3-二氢异噻唑-5-基)-N3-间苯二甲酰胺；和 (16)^4(25,310-4-(异丁基氨基)-3-羟基-I-苯基-丁 -2-基]_5_(1，I- 二氧代-3-氧代-2-甲基-2，3- 二氢异噻唑-5-基)-N3, N3- 二丙基间苯二甲酰胺， 或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物。7 .权利要求I所述的式I化合物的制备方法，该方法包括以下步骤 a)以式8.药物组合物，所述组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求I至6任一项所述化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物和任选的药学可接受的载体。9.权利要求I至6任一项所述化合物或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物在制备用于治疗和/或预防与β-淀粉样多肽聚集或沉淀有关的疾本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I的化合物：或其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物，其中：R1选自：其中R6选自：(1)氢，(2)卤素，(3)C1？6烷基和C3？6环烷基，R7a、R7b、R7c各自独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)？OR10，(4)？SR10，和(5)？C1？6烷基，R8、R9各自独立地选自：(1)氢，(2)未被取代的或者被？CN或1？4个卤素原子取代的C1？6烷基，(3)未被取代的或者被C1？4烷基取代的C3？6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素或C1？4烷氧基取代的苯基，和(5)苄基，或者R8和R9可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基、？OR10或1？4个卤素原子取代的杂环基；R2选自：C1？6烷基、C3？8环烷基、芳基、被卤素取代的芳基、未被取代的或者被卤素取代的杂芳基；R3、R4各自独立地选自：(1)氢，(2)未被取代的或者被？CN或1？4个卤素原子取代的C1？6烷基，(3)C3？6环烷基，(4)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的芳基或杂芳基，和(5)未被取代的或者被卤素、甲氧基或三氟甲基取代的苄基，或者R3和R4可以与所连接的N原子一起形成一个未被取代的或者被苄基、？OR10或1？4个卤素原子取代的杂环基；R5选自：(1)氢，和(2)C1？6烷基，R10在每次出现时各自独立地选自：氢、C1？6烷基、芳基、苄基、或者杂芳基；和表示碳碳单键或碳碳双键。FDA0000066447170000011.tif,FDA0000066447170000012.tif,FDA0000066447170000021.tif...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：聂爱华，周文霞，顾为，吴杰，程肖蕊，周禹，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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