本文描述了与Siglec-15特异性结合的新型抗体和抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段可阻断Siglec-15的生物活性，并适用于治疗骨丢失的组合物，且更具体为适用于具有增高的Siglec-15细胞表面表达的骨病，诸如其中存在破骨细胞的骨降解活性增高的病症。本发明专利技术还涉及表达抗体或抗原结合片段(诸如单克隆抗体、人源化抗体或嵌合抗体)的细胞。此外，还公开了利用所述抗体和片段检测和治疗骨丢失、骨相关疾病或癌症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗骨丢失相关疾病的SIGLEC 15抗体
本专利技术涉及与Siglec-15特异性结合的单克隆抗体和其抗原结合片段，及其用于治疗某些疾病的用途，所述用途包括诊断、预防和治疗癌症或骨丢失，诸如与骨相关疾病有关的、或与破骨细胞分化或活性增高有关的严重的或过度的骨丢失。本专利技术还涉及这些抗体用于诊断、预防和治疗其中破骨细胞的活性增高的多种其它类型的疾病的用途。
技术介绍
骨是动态的结缔组织，由支持骨的结构、机械和生化完整性和人体矿物质平衡所需的功能上不同的细胞群组成。所涉及的主要细胞类型包括负责骨形成并维持骨量(bonemass)的造骨细胞和负责骨再吸收的破骨细胞。造骨细胞和破骨细胞在称作骨重建的动态 过程中起作用。这些细胞从其祖细胞的发育和增殖受骨微环境中产生的生长因子和细胞因子的网络以及系统激素的控制。骨重建在个体一生中都进行着，并且是维持健康的骨组织和矿物质平衡所必需的。该过程在很大程度上保持着平衡，并受系统激素、肽和下游信号转导通路蛋白、局部转录因子、细胞因子、生长因子和基质重建基因的复杂的相互影响的控制。骨重建过程中出现的任何干扰或不平衡可产生骨骼疾病，其中最常见的骨骼病症以骨量的净减少为特征。该骨量减少的主要原因是破骨细胞数量和/或活性的增高。这种疾病最常见的和可能最熟知的是尤其在绝经期开始之后的妇女中发生的骨质疏松症。事实上，骨质疏松症在中老年和老年妇女中是骨折的最重要的根本原因。虽然雌激素缺乏已被强烈牵扯为绝经后骨质疏松症的因素，但有长期存在的证据一重建是局部受控的过程，因为其发生在遍及骨骼中的不连续的小包(discrete packet)中，如40多年之前由Frost所首先描述的(Frost H. M. 1964)。因为骨重建发生在不连续的小包中，所以局部产生的激素和酶对于骨再吸收的开始和正常重建过程可能比系统激素更重要。该局部控制受微环境中的的造骨细胞和破骨细胞所调节，其中造骨细胞和破骨细胞在所述微环境中起作用。例如，破骨细胞附着于骨基质并在其与骨表面之间形成独立的区室，所述骨表面由皱折缘周围的一圈肌动蛋白形成的封闭区所限定。多个小囊泡朝向骨基质转运酶并使部分消化的骨基质内化。封闭区内的微环境中富集溶酶体酶，且与机体的正常生理PH相比是高度酸性的。皱折缘膜还表达RANKL的受体RANK，和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)受体(二者均负责破骨细胞分化)，以及能够快速使破骨细胞失活的降钙素受体(Baron，R. 2003)。在复杂的抑制和刺激方式中，生长激素、胰岛素样生长因子-I、性类固醇、甲状腺激素、降钙素激素(诸如PTH和前列腺素E2)、多种细胞因子(诸如白介素-IP、白介素-6和肿瘤坏死因子a )和1，25-二羟维生素D(钙三醇)在骨重建过程中共同协调作用(Jilka等 1992 ；Poli 等 1994 ；Srivastava 等 1998 ；de Vemejoul 1996)。因此，通过这些特化的细胞创建的独特的局部环境是由于在其它组织中不表达的独特的遗传序列的表达和/或在其它组织中表达的多核苷酸和多肽的剪接变体的表达所导致是合乎情理的。对破骨细胞活性特异的多核苷酸、多肽和其变体和衍生物的分离和鉴定将允许重建过程的更清楚的理解，并为与骨重建相关的疾病状态的治疗提供了组织特异性治疗靶标。与骨重建相关联的许多疾病未被充分认识，通常是无法治疗或仅可以有限的程度治疗。例如，骨关节炎难以治疗，因为没有集中于减轻疼痛并防止受影响关节变形的疗法和治疗。通常使用非类固醇抗炎药物(NSAID)减轻疼痛。另一个实例是骨质疏松症，其中在美国通过FDA批准使用的目前唯一药物是抗再吸收剂，其防止骨断裂。雌激素替代疗法是抗再吸收剂的一个实例。另外包括阿伦膦酸盐(福善美(Fosamax)—一种二磷酸盐抗再吸收剂)、利塞膦酸盐(Actonel—一种二磷酸盐抗再吸收剂)、雷洛昔芬(Evista—选择性雌激素受体调节剂(SERMS))、降钙素(Calcimar—一种激素)和甲状旁腺素/特立帕肽(teriparatide) (Forteo—人激素(甲状旁腺素)的一种合成形式，其协助调节钙代谢)。诸如阿伦膦酸盐和利塞膦酸盐的二磷酸盐与骨的表面永久结合并干扰破骨细胞 活性。这允许造骨细胞超越再吸收的速度。最常见的副作用是恶心、腹痛和腹泻。然而，阿伦膦酸盐被报道还导致食道的刺激和炎症，并且在一些情况下导致食道的溃疡。利塞膦酸盐在化学上不同于阿伦膦酸盐，且较小可能地导致食道刺激。然而，某些食物、钙、铁补充物、维生素和矿物质，或含钙、镁或铝的抗酸剂可降低利塞膦酸盐的吸收，从而导致效力的丧失。雷洛昔芬和其它SERMS(诸如他莫昔芬(Tamoxifen))的最常见的副作用是热潮红。然而，已显示雷洛昔芬和其它激素替代疗法增加了血块的风险，包括深静脉血栓症和肺栓塞、心血管病和癌症。降钙素在增加骨密度和强化骨方面不如雌激素和其它抗再吸收剂一样有效。注射的或鼻腔喷雾的降钙素的常见副作用是恶心和发红。患者可形成鼻刺激、流鼻涕或流鼻血。可注射的降钙素可在注射部位导致局部皮肤发红、皮疹和发红。表明涉及骨重建的若干疾患或疾病状态之间的关联的情况是使用首次通过FDA批准的依替膦酸盐(Didronel)治疗佩吉特氏病(Paget’ s disease)。佩吉特氏病是以失调和加速的骨重建为特征的骨病，导致了骨衰弱和疼痛。依替膦酸盐已用于“未标志用途(off-label) ”，且在一些研究中显示在患有确定的骨质疏松症的绝经后妇女中增加了骨密度。还已发现在需要长期类固醇药物(诸如强的松(Prednisone)或可的松(Cortisone))的患者中有效防止骨丢失。然而，高剂量或连续使用依替膦酸盐可导致称为骨软化症的另一骨病。如骨质疏松症一样，骨软化症可导致衰弱的骨，具有增高的骨折风险。由于骨软化症忧虑和仍缺少关于降低骨折速率的足够的研究，美国FDA未批准依替膦酸盐用于骨质疏松症的治疗。已主要将骨质疏松症治疗集中于降低骨丢失速率的抗再吸收药物，但新出现的疗法显示了增加骨矿物质密度而非仅维持骨矿物质密度或减慢其恶化的前景。骨质疏松症早期阶段主要由新治疗种类中的药物候选物组成，尤其是组织蛋白酶K抑制剂、骨保护素和隹丐敏感受体拮抗剂(calcilytics)以及新型二磷酸盐。这些中的一些是这样的实例其中基于骨生物学的更深的认识正在开发利用基因组学计划的新型药物，且长期而言其具有改变治疗骨疾患的面貌的可能性。本专利技术描述了对Siglec-15特异的抗体用于诊断、预后和治疗(包括预防)癌症或骨丢失(例如，与骨相关疾病有关的、或与破骨细胞分化或活性的增高有关的严重的或过度的骨丢失)的用途。尤其是，本专利技术涉及抗Siglec-15抗体用于抑制破骨细胞的分化的用途。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，其具有与唾液酸相互作用的能力(McMillan和Crocker, 2008 ；Crocker等，2007)。存在一些Siglec家族成员，其均共有特定的结构特征，尤其是，表现出结合唾液酸的氨基末端V-setIg结构域和不同数目的C2_set Ig结构域。这些膜受体一般以高度特异的方式表达，且家族成员中的许多在造血细胞中表达(M本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·B·特雷姆勃雷，M·菲利昂，M·司徒伯雷，
申请(专利权)人：阿莱斯亚生物疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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