【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及用于允许瘤内免疫浸润和/或用于治疗患有癌症的受试者的方法。本公开的方法基于作为单一剂或在与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的施用。还提供了用于这种用途的联合疗法、药物和试剂盒。
技术介绍
0、背景
1、随着关键调节因子的鉴定，负责转移癌发生的分子机制开始得到阐明。越来越多的证据表明，肿瘤细胞向上皮间质转化(emt)是转移演变的一个重要贡献过程。在肿瘤进展过程中emt的出现使得非侵袭性和非转移性的上皮肿瘤细胞从原发性肿瘤转移，侵入周围组织，进入血流，最终扩散到继发性部位并在那里增殖。另外，经历emt的上皮癌细胞采取与癌症干细胞(csc)非常相似的行为，包括对化学疗法和免疫逃避的固有抗性(shibue等人，2017；terry等人2017)。
2、尽管一线和二线疗法诸如化学治疗剂和免疫检查点抑制剂在癌症疗法中短期有效，但由于肿瘤细胞对抗肿瘤剂的抗性和肿瘤起始细胞的存活(两个最终导致转移增加和受试者存活差的事件)，高比例的受试者对这些疗法变得难治。
3、对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制可以各不相同。然而，普遍认为检查点抑制剂对所谓的免疫上热性肿瘤最有效，所述免疫上热性肿瘤是指被t细胞侵袭而产生发炎肿瘤的肿瘤。相比之下，免疫冷性肿瘤对免疫疗法的反应很差，因为出于未知的原因这些肿瘤尚未被识别或尚未引发强烈的免疫反应，因此t细胞尚未渗透到肿瘤或其微环境中。
4、在二线中向已接受作为单一剂的先前一线免疫检查点抑制剂的患者提供基于铂的化学疗法。在同时或连续施用的
技术实现思路
0、概述
1、本申请人意外地发现，用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段诸如ab-16b5治疗导致肿瘤内免疫浸润增加。
2、本申请人已开发了基于作为单一剂或在与多西他赛的联合疗法中的抗簇集蛋白或其抗原结合片段的施用的治疗。
3、本公开提供了允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。
4、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于有需要的受试者，以允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中，或用于制造允许免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的药物。
5、本公开还提供了用于治疗患有癌症(例如，实体瘤)的受试者的方法，该方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的步骤。
6、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段可用于治疗患有癌症的受试者，或者用于制造用于治疗患有癌症的受试者的药物。
7、在示例性实施方案中，以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤(例如，实体瘤)微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
8、本公开的方法还可包括向有需要的受试者施用多西他赛的步骤。
9、在示例性实施方案中，以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
10、在示例性实施方案中，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。
11、根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有功能性免疫系统的受试者。
12、根据本公开，有需要的受试者是患有肿瘤或癌症且具有足够的器官和免疫功能的受试者。
13、因此，本公开提供了治疗患有癌症的受试者的方法，该方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法的步骤，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。
14、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可用于治疗患有癌症的受试者或用于制备治疗患有癌症的受试者的药物，其中受试者具有功能性免疫系统或足够的器官和免疫功能。
15、根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加(在存在或数量方面)。
16、根据本公开，该方法可导致肿瘤微环境中免疫细胞活性的增强。
17、根据本公开，该方法可导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
18、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段或联合疗法可导致免疫难治性较低的肿瘤微环境。
19、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法可有助于创造具有增强的抗肿瘤细胞毒性t细胞活性的更有利的免疫环境。
20、根据本公开，在用联合疗法治疗后，特异性cd8+细胞毒性t细胞的细胞杀伤活性可得以增强。
21、根据本公开，该方法可导致肿瘤对免疫疗法治疗更敏感。
22、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:9中所示的轻链可变区的互补决定区(cdr),所述重链可变区包含seq id no:10中所示的重链可变区的cdr。
23、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与seq id no:9中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:9中所示的氨基酸序列相同或包含seqidno:9中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链可变区具有与seq id no:10中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq idno:10中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
24、根据本公开，抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与seq id no:11中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:11中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述重链具有与seq id no:12中所示的氨基酸序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％同一性、或与seq id no:12中所示的氨基酸序列相同或包含seq id no:12中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。
25、根据本公开，抗体或其抗原结合片段能够与抗体竞争结合簇集蛋白(例如，分泌型簇集蛋白(sclu)或肿瘤相关sclu(ta-sclu))或竞争结合包含seq id no:35中所示的氨基酸序列的多肽，所述抗体包含具有seq id no:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有seq id no:10中所示的氨基酸序列的重本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用多西他赛的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
8.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:9中所示的轻链可变区的互补决定区(CDR)，所述重链可变区包含SEQ ID NO:10中所示的重链可变区的CDR。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括浆细胞。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括T细胞。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述T细胞包括CD4+T细胞。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述T细胞包括CD8+T细胞。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括B细胞。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肿瘤坏死。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周施用两次所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每两周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每三周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每四周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
26.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每周一次施用多西他赛。
27.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每两周一次施用多西他赛。
28.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每三周一次施用多西他赛。
29.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每四周一次施用多西他赛。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约6mg/kg的剂量施用...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法导致肿瘤微环境中免疫细胞的增加。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以足以导致免疫细胞浸润到肿瘤微环境中的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用多西他赛的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中以足以允许化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用多西他赛。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致针对肿瘤细胞的免疫反应的调节。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
8.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括施用包含抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛的联合疗法，其中所述受试者具有功能性免疫系统。
9.根据权利要求4至8中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛各自以足以允许免疫细胞浸润到肿瘤微环境中和/或化学疗法诱导的肿瘤免疫原性调节的剂量和/或施用间隔和/或治疗期施用。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:9中所示的轻链可变区的互补决定区(cdr)，所述重链可变区包含seq id no:10中所示的重链可变区的cdr。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与seq id no:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与seq id no:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与seq id no:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与seq id no:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有seq id no:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有seq id no:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法导致免疫细胞浸润到原发性肿瘤微环境中。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括浆细胞。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括t细胞。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述t细胞包括cd4+t细胞。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述t细胞包括cd8+t细胞。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞包括b细胞。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致肿瘤坏死。
21.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周施用两次所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
23.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每两周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每三周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每四周一次施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
26.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每周一次施用多西他赛。
27.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每两周一次施用多西他赛。
28.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每三周一次施用多西他赛。
29.根据权利要求4至25中任一项所述的方法，其中每四周一次施用多西他赛。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约6mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg的剂量施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段。
34.根据权利要求4至33中任一项所述的方法，其中以约60mg/m2至约100mg/m2的剂量施用多西他赛。
35.根据权利要求4至34中任一项所述的方法，其中以约60mg/m2的剂量施用多西他赛。
36.根据权利要求4至34中任一项所述的方法，其中以约75mg/m2的剂量施用多西他赛。
37.根据权利要求4至30、33、34或36中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
38.根据权利要求4至30、33、34或35中任一项所述的方法，其中以约12mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
39.根据权利要求4至30、32、34或36中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
40.根据权利要求4至30、32、34或35中任一项所述的方法，其中以约9mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
41.根据权利要求4至30、31、34或36中任一项所述的方法，其中以约6mg/kg剂量每周一次用抗所述簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
42.根据权利要求4至30、31、34或35中任一项所述的方法，其中以6mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
43.根据权利要求4至30、34或36中任一项所述的方法，其中用以约3mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约75mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
44.根据权利要求4至30、34或35中任一项所述的方法，其中用以约3mg/kg的剂量每周一次用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段并以约60mg/m2的剂量每三周一次用多西他赛治疗所述受试者。
45.根据权利要求4至44中任一项所述的方法，其中在同一天施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛。
46.根据权利要求4至45中任一项所述的方法，其中在约1小时的时间范围内通过输注施用所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛。
47.根据权利要求4至46中任一项所述的方法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和多西他赛均基本上在整个治疗期过程中施用。
48.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
51.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
52.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在一线免疫检查点治疗后进展的癌症。
53.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗pd1或pdl-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症。
55.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤。
56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有需要的受试者患有转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤。
57.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有非小细胞肺癌(nsclc)。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述nsclc是转移性nsclc。
59.根据权利要求57所述的方法，其中nsclc是iii至iv期nsclc。
60.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
62.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有前列腺癌。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
64.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有胃癌。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述胃癌是转移性的。
66.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有头颈癌。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述头颈癌是转移性的。
68.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有甲状腺癌。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述甲状腺癌是转移性的。
70.根据权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者患有卵巢癌。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述卵巢癌是转移性的。
72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前7天内未受到免疫抑制或未接受过免疫抑制药物治疗。
73.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者未接受利用受多西他赛的先前治疗。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者接受至少两个治疗周期的治疗。
75.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过活组织检查确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
76.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过成像来确认免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
77.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗导致所述肿瘤对免疫疗法治疗更敏感。
78.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述治疗包括在一个或多个周期的联合疗法后施用免疫疗法。
79.根据权利要求77或78所述的方法，其中所述免疫疗法包括细胞免疫疗法。
80.根据权利要求77或78所述的方法，其中所述免疫疗法包括免疫检查点抑制剂。
81.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者不接受除所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段和/或多西他赛联合疗法外同时进行的抗癌治疗。
82.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者为人受试者。
83.一种联合疗法，其包含含有被配制成以约3mg/kg至约20mg/kg的剂量施用的抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段的药物组合物，和含有被配制成以约60mg/m2至100mg/m2的剂量施用的多西他赛的组合物。
84.根据权利要求83所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含seq id no:9中所示的轻链可变区的互补决定区(cdr),所述重链可变区包含seq id no:10中所示的重链可变区的cdr。
85.根据权利要求83或84所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区具有与seq id no:9中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链可变区具有与seq id no:10中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
86.根据权利要求83或84所述的联合疗法，其中所述抗簇集蛋白抗体或其抗原结合片段包含轻链和重链，所述轻链具有与seq id no:11中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列，所述重链具有与seq id no:12中所示的氨基酸序列具有至少80％同一性的氨基酸序列。
87.根据权利要求83至86中任一项所述的联合疗法，其中所述抗体或其抗原结合片段能够与包含具有seq id no:9中所示的氨基酸序列的轻链可变区和具有seq id no:10中所示的氨基酸序列的重链可变区的抗体竞争结合簇集蛋白。
88.根据权利要求83至87中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于允许有需要的受试者中免疫细胞浸润到肿瘤微环境中。
89.根据权利要求83至88中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有癌症的受试者。
90.根据权利要求89所述的联合疗法，其中所述癌症是癌。
91.根据权利要求90所述的联合疗法，其中所述癌是转移性的。
92.根据权利要求83至91中任一项所述的联合疗法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有表征为免疫上冷性的肿瘤。
93.根据权利要求83至92中任一项所述的联合疗法，其中所述有需要的受试者患有或被选择为患有对免疫疗法无反应的表征为免疫上温性或热性的肿瘤。
94.根据权利要求83至93中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在一线免疫检查点疗法后进展的癌症的受试者。
95.根据权利要求83至94中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和免疫检查点疗法的先前治疗中失败的癌症的受试者。
96.根据权利要求83至95中任一项所述的联合疗法，其中所述组合疗法用于治疗患有或被选择为患有在利用含铂双重治疗和抗pd1或pdl-1免疫检查点抗体的先前治疗中失败的癌症的受试者。
97.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、胆管癌、间皮瘤或黑色素瘤的受试者。
98.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有转移性子宫内膜癌、转移性乳腺癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、转移性肾癌、转移性卵巢癌、转移性结直肠癌、转移性胰腺癌、转移性肺癌、转移性胃癌、转移性头颈癌、转移性甲状腺癌、转移性胆管癌、转移性间皮瘤或转移性黑色素瘤的受试者。
99.根据权利要求83至96中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有非小细胞肺癌(nsclc)的受试者。
100.根据权利要求99所述的联合疗法，其中nsclc是转移性nsclc。
101.根据权利要求99所述的联合疗法，其中nsclc是iii至iv期nsclc。
102.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有乳腺癌的受试者。
103.根据权利要求102所述的联合疗法，其中所述乳腺癌是转移性乳腺癌。
104.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有前列腺癌的受试者。
105.根据权利要求104所述的联合疗法，其中所述前列腺癌是转移性前列腺癌。
106.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有胃癌的受试者。
107.根据权利要求106所述的联合疗法，其中所述胃癌是转移性的。
108.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述组合疗法用于治疗患有头颈癌的受试者。
109.根据权利要求108所述的联合疗法，其中所述头颈癌是转移性的。
110.根据权利要求83至98中任一项所述的联合疗法，其中所述联合疗法用于治疗患有甲状腺癌的受试者。
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【专利技术属性】
技术研发人员：M·菲利翁，
申请(专利权)人：阿莱斯亚生物疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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