使用Q2拟肽的GPBP抑制制造技术

本文公开下式的化合物：及其抑制GPBP活性，使它们作为抗体-介导的病症，耐药物的癌，发炎，蛋白错折叠及ER应激-介导的病症，及异常凋亡中的治疗剂有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用Q2拟肽的GPBP抑制相关申请的交叉引用本申请要求2009年11月5日提交的US临时申请No. 61/258，432的优先权，将其通过引用整体并入本文。
技术介绍
基底膜胶原IV [ a 3 (IV) NCl ]的a 3链的非-胶原(NCl)结构域的构象部分依赖于磷酸化。古德帕斯丘抗原结合蛋白(GPBPXW0 00/50607; WO 02/061430)是催化a 3 (IV)NCl结构域在其超分子组装期间构象异构化，导致基底膜中多种a 3(IV)NC1构象异构体产生和稳定的非-常规蛋白激酶。已将GPBP的增加的表达水平与进行介导古德帕斯丘(〃GP〃)综合征的自身免疫应答的异常非-耐受的a 3 (IV) NCl构象异构体的产生关联。在GP患者中，针对a 3(IV)NC1结构域(“古德帕斯丘抗原”或〃GP抗原〃)的自身抗体导致快速进行性肾小球肾炎和常常肺出血，GP综合征的2种主临床表现。此外，已建议，GPBP调控发炎，凋 亡和蛋白折叠，及增加的GPBP表达诱导抗体-介导的肾小球肾炎(IgA肾病，系统性红斑狼疮和古德帕斯丘自身免疫综合征)和癌细胞对许多化学治疗剂的抗性，所述化学治疗剂包括诱导蛋白错折叠-介导的内质网(ER)应激的那些(即紫杉醇)，由此，GPBP抑制物对于治疗抗体-介导的病症，耐药物的癌，发炎，蛋白错折叠及ER应激-介导的病症，及异常凋亡有用。专利技术概述本专利技术的第I方面提供式(I)的化合物

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.05 US 61/258,4321.下式的化合物2.权利要求I的化合物，其具有下式3.权利要求I或2的化合物，其中 R选自N和CR5 ;R5选自氢，1 素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，齒代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1 C6烷基)氨基，二(C1 C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，及氨基(C1 C6烷基)；R1是氢肩素，羟基，C1 C6烷基，齒代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基或齒代(C1 C6烧氧基); R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6烷基)或(C1 C6烷基)硫烧基(C1 C6烧基)；R3 是 C1 C6 烷基，-(CH2) H-C (0) OH, - (CH2) ^5-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2) ^5-C (0)NH2, -(CH2) ^5-C(O)NH(C1 C6 烷基)，-(CH2) ^5-C(O)N(C1 C6 烷基)2，-CH=CH-C(O) OH或-CH=CH-C (0) (C1 C6烷氧基);以及 R4是羟基，卤素，C1 C6烷基，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，苄氧基，-(CH2) H-C (0) OH, - (CH2) H-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2) ^5-C (0) NH2, - (CH2) ^5-C (0)NH (C1 C6 烷基)，-(CH2) ^5-C (0) N (C1 C6 烷基)2，-CH=CH-C (0) OH, -CH=CH-C (0) (C1 C6烧氧基)，_0 (CH2)卜5_。(0) OH 或-0 (CH2)卜5_。(0) (C1 C6 烧氧基)。4.权利要求I 3中任一项的化合物，其具有下式5.权利要求I 3中任一项的化合物，其具有下式6.权利要求I 5中任一项的化合物，其中R1是氢。7.权利要求I 6中任一项的化合物，其中R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)或硫烷基(C1 C6烷基)。8.权利要求7的化合物，其中R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)或羟基(C1 C6烧基)。9.权利要求I 8中任一项的化合物，其中R3是C1 C6烷基，-(CH2)^5-C(O)OH, - (CH2) ^5-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-CH=CH-C (0) OH 或-CH=CH-C (0) (C1 C6 烷氧基)。10.权利要求9的化合物，其中R3是-(CH2)^2-C (0) 0H,或-(CH2) ^2-C (0) (C1 C6烷氧基)。11.权利要求I 10中任一项的化合物，其中R4是羟基，卤素，C1 C6烷基，C1 C6烧氧基，齒代(C1 C6烧氧基)，或节氧基。12.权利要求11的化合物，其中R4是羟基或C1 C6烷氧基。13.权利要求1，2和4 12中任一项的化合物，其中R5是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基或卤代(C1 C6烷氧基)。14.权利要求I 5中任一项的化合物，其中 R5,如果存在，选自氢，卤素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，卤代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1 C6烷基)氨基，二(C1 C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基)C1 C6烷基，及氨基(C1 C6烷基)； R1是氢肩素，羟基，C1 C6烷基，齒代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基或齒代(C1 C6烧氧基); R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基)Ci C6烷基，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6烷基)或(C1 C6烷基)硫代(C1 C6烧基)； R3 是-(CH2)1^2-C(O) OH, -(CH2)1^2-C(O) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2)1^2-C(O)NH2, -(CH2) ^2-C(O) NH (C1 C6 烷基)，-(CH2) -C (O)N (C1 C6 烷基)2，-CH=CH-C(O)OH, -CH=CH-C (0) (C1 C6 烷氧基)；以及 R4是羟基，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，或苄氧基。15.权利要求I 5中任一项的化合物，其中 R1是氢；R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)或甲酰基(C1 C6烷基);R3 是-(CH2) ^2-C (O) OH, - (CH2) ^2-C (0) (C1 C6 烷氧基)，或-(CH2) ^2-C (0) NH2 ； R4是羟基或C1 C6烷氧基；以及 R5,如果存在，是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基或卤代(C1 C6烷氧基)。16.权利要求I 5中任一项的化合物，其中 R，如果存在，选自N和CR5 ； R5选自氢，1 素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，齒代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1 C6烷基)氨基，二(C1 C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，及氨基(C1 C6烷基)；R1是氢； R2是C1 C6烧基； R3 是-(CH2) H-C (O)OH;以及 R4是C1 C6烧氧基。17.权利要求I 5中任一项的化合物，其中 R，如果存在，选自N和CR5 ； R5选自氢，1 素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，齒代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1 C6烷基)氨基，二(C1 C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，及氨基(C1 C6烷基)；R1是氢； R2是甲基； R3 是-(CH2)2-C (O)OH;以及 R4是甲氧基。18.下式的化合物19.权利要求18的化合物，其具有下式20.权利要求18或19的化合物，其中 R选自N和CR5 ; R5选自氢，1 素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，代(C1 C6烷基)，& (；烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1-C6烷基)氨基，二(C1-C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6 烷基)，(C1 C6 烷基)硫烷基(C1 C6 烷基)，-(CH2) H-C (0) OH, - (CH2) ^5-C (0)(C1 C6 烷氧基)，及-(CH2) H-C (0) NH2 ； R1是氢，齒素，羟基，C1 C6烷基，齒代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，齒代(C1 C6烷氧基)，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6烷基)或(C1 C6烷基)硫烷基(C1 C6烷基)； R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基)Ci C6烷基，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷基)硫烷基(C1 C6烷基)，-(CH2)H-C(O)OH, - (CH2) !_5-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2) !_5-C (0) NH2, -CH=CH-C (0) OH 或-CH=CH-C (0)(C1 C6烧氧基)；以及 R6是羟基，卤素，C1 C6烷基，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，苄氧基，-(CH2) H-C (0) OH, - (CH2) H-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2) ^5-C (0) NH2, - (CH2) ^5-C (0)NH (C1 C6 烷基)，-(CH2) ^5-C (0) N (C1 C6 烷基)2，-CH = CH-C (0) OH, -CH = CH-C (0) (C1 C6 烷氧基)，或-OS (O)2CF3021.权利要求18或19的化合物，其中 R选自N和CR5 ;R5选自氢，1 素，氰基，硝基，羟基，C1 C6烷基，C2 C6烯基，C2 C6炔基，代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基，齒代(C1 C6烷氧基)，氨基，(C1 C6烷基)氨基，二(C1 C6烷基)氨基，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，及氨基(C1 C6烷基)；R1是氢肩素，羟基，C1 C6烷基，齒代(C1 C6烷基)，C1 C6烷氧基或齒代(C1 C6烧氧基)； R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷氧基 C6烷基，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1 C6烷基)，(C1 C6烷基)硫烷基(C1 C6烷基)，-CH = CH-C (O) OH或-CH = CH-C (0) (C1 C6烷氧基);及 R6是羟基，卤素，C1 C6烷基，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，苄氧基，-(CH2) H-C (0) OH, - (CH2) H-C (0) (C1 C6 烷氧基)，-(CH2) ^5-C (0) NH2, - (CH2) ^5-C (0)NH (C1 C6 烷基)，-(CH2) ^5-C (0) N (C1 C6 烷基)2，-CH = CH-C (0) OH, -CH = CH-C (0) (C1 C6 烷氧基)，或-OS (O)2CF3022.权利要求18 21中任一项的化合物，其中R1是氢。23.权利要求18 22中任一项的化合物，其中R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)，甲酰基(Ctl C6烷基)，氨基(C1 C6烷基)，硫烷基(C1-C6烷基)，-CH = CH-C (0) OH 或-CH = CH-C (0) (C1 C6 烷氧基)。24.权利要求23的化合物，其中R2是C1 C6烷基，卤代(C1 C6烷基)，羟基(C1 C6烷基)或-CH=CH-C (0) (C1 C6烷氧基)。25.权利要求18 24中任一项的化合物，其中R6是羟基，卤素，C1 C6烷基，C1 C6烷氧基，卤代(C1 C6烷氧基)，苄氧基或-OS (0) 2cf3。26.权利要求25的化合物，其中R6是羟基或C1 C6烷氧基。27.权利要求18 26中任一项的化合物，其中R5...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·索斯，S·富斯特罗，F·J·桑切尔韦拉，E·佩雷帕亚，R·布拉斯科，F·雷韦特罗斯，F·雷韦特，
申请(专利权)人：菲布他丁有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：