本发明专利技术属医药技术领域，具体而言，本发明专利技术涉及2-吲哚酮类化合物衍生物及其药用盐用于制备抗氧化剂的药物用途。对该类化合物的药理学实验表明，该类化合物可通过稳定Nrf2蛋白质稳定性，激活Nrf2/ARE抗氧化信号通路，上调SOD、NQO1、HO-1、γ-GCS等基因的表达，增强SOD活性，进而增强细胞抗氧化能力。该类化合物可对氧化应激损伤剂6-OHDA诱导的神经母细胞SH-SY5Y细胞死亡具有明显的防护作用，即对模拟脑神经细胞的SH-SY5Y细胞具有抗氧化损伤保护作用。此外，该类化合物还可有效防护双氧水诱导的肝细胞损伤，抑制辐射诱导的细胞死亡及染色体畸变。说明该类化合物在对抗氧化应激损伤、保护脑细胞组织抗氧化中具有积极作用，可以预期其用于制备该类药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一类2-吲哚酮衍生物及其药用盐作为抗氧化应激损伤剂在药物中的应用，属于医药
技术介绍
氧化应激是多种高度活化的分子对DNA，蛋白或脂类造成损伤的细胞毒性过程，各种氧化刺激或亲电子试剂均可诱导氧化应激反应，并造成胞内ROS的增高，导致多种疾病·如肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等的发生。机体在氧化应激条件下自发产生的细胞保护反应是由抗氧化蛋白及II相解毒酶来完成的。这些细胞保护基因的表达受到其启动子区的ARE元件及可与ARE结合的Nrf2转录因子调控。Nrf2/ARE信号通路是目前研究最为深入也是机体最主要的抗氧化信号通路，可诱导各种抗氧化蛋白及II相解毒酶的表达，对细胞行使保护作用(Annu Rev Pharmacol Toxicol 47,89-116(2007)·)。Nrf2 敲除的小鼠在暴露于亚硝胺致癌物BBN时，膀胱癌发生率显著增加，抗癌药物Oltipraz可以Nrf2依赖的方式诱导肝脏及膀胱组织中II相解毒酶的表达，II相解毒酶通过促进BBN的葡萄糖醛酸化，显著降低尿液中终致癌物N2亚硝基胺的浓度，从而显著降低Nrf2野生型小鼠膀胱癌的发生，而对Nrf2敲除小鼠无此保护作用(Cancer Res 64，6424-31 (2004))。此外，Nrf2敲除小鼠对高氧诱导的肺部损害及苯并芘诱导的肿瘤生成也高度敏感(Am J Respir Cell MolBiol 26，175-82(2002).)。Kensler T W 等人(Annu Rev Pharmacol Toxicol. ,2007,47 89 116)总结了在神经毒剂及致癌剂存在下，Nrf2缺失小鼠与野生型小鼠的差异性(表I)，表明Nrf2缺失小鼠与野生型小鼠相比，对各种刺激具有更强的敏感性。对Nrf2敲除小鼠进行基因表达检测发现，Nrf2的表达下调导致其下游调控的II相解毒酶及抗氧化蛋白的表达明显下调，进一步证实了 Nrf2通过诱导细胞保护基因表达行使防御功能。研究表明Nrf2介导的ARE调控基因的活化在多种动物模型疾病如Huntington’ s, Parkinson’ s,中风及肺气肿等的治疗中起好的作用(Ann Pharmacother 39，2065-72 (2005))。表I在急性和慢性的毒性条件下，Nrf2缺失小鼠与野生型小鼠相比，具有更强的敏感性。毒性条件器官症状 ^血液丙氨酸转氨酶活性增高，小叶中心肝细胞 _痛_^___坏死，肝掃雜死率增加。_广泛的肺损伤和死亡肺部浸润，出血，肺泡 芋Jl甲^市 ___组织破坏。_ π.肺部重量增加，上皮细胞死亡，发炎，肺纤维 博来霉素肺，，___jL·_ , nco/ ^肺损伤加重，表现为蛋白质通透性增加，巨 咼氧条件(>95% O2) 肺 __噬细胞发炎和上皮细胞损伤。_烟草燃烧产生的烟雾肺广泛的早发性肺气肿，伴随支气管肺泡炎。弹性酶__肺炎症和肺气肿加重。_ 卵清.蛋白质__Si__哮喘反应。_细菌性内毒素__W__肺炎，水肿，败血症性休克症状加重。_支气管表皮出现严重的氧化DNA复合体的增 柴油机产生的颗粒肺 ____多和累积。_ 角叉藻聚糖"胸膜腔=炎伴=性粒细胞的持续入侵，和巨嗤_ 的延迟重振。_ ^ 田贲门窦瘤体积和复杂性增加，伴随高水平的致 桃匕__^_癌物-DNA复合体。_Hydroxybutyl-nitrosamine膀胱移行细胞癌发生率增加。 ^ Λ ^ 通过抑制线粒体复合牧III，±曾力卩了形态学和行 丙二酸，3-硝基丙酸脑 ___为学的神经毒性。_Keapl-Nrf2-ARE通路的诱导剂被认为可以作为一种化学预防策略，来预防多种疾病。Satoh T (J Neurochem, 2008,104 :1116 1131)等人发现，鼠尾草酸(carnosic acid),一种儿茶酚类的亲电子试剂，可以激活ARE通路，保护PC12细胞避免高浓度谷氨酸的毒性作用，在动物体内的中脑动脉闭塞再灌注模型中可以有效的保护脑组织。Li J(ToxicolSci. ,2005,83(2) :313 328)等人发现具有抗氧化功能的食品添加剂tBHQ，可以激活ARE通路，诱导II相酶的表达，保护人神经干细胞，减轻H2O2介导的细胞毒性。⑶DO-Im是三萜类化合物中最强的诱导剂之一。它能够非常有效的减少黄曲霉毒素在大鼠体内导致的肝癌发生(Cancer Res. ,2006,66(4) :2488 2494)。在I μ mol/kg大鼠体重的剂量下，⑶DO-Im可以将肿瘤发生前的肝部病灶减少85%，在最高剂量100 μ mol/kg大鼠体重的剂量下，可以减少99%。在1-100 μ mol/kg的范围内，⑶DO-Im可以抑制40% -90%的黄曲霉毒素-DNA复合物的形成。一种天然来源的绿茶多酚类化合物EGCG可以Nrf2/ARE信号通路依赖的方式保护Αβ诱导的海马神经元的损害，此外，该化合物抗癌、抗动脉粥样硬化、抗炎及抗衰老作用都是基于它强有力的抗氧化活性(Curr Cancer Drug Targets, 2006,6 711 727)。以上研究表明，通过各种途径活化Nrf 2/ARE信号通路可对由于氧化应激导致的多种疾病的抗氧化治疗具有长远的意义。现已发现多种KeapI-Nrf2-ARE通路诱导剂，包括化学合成和天然食物中提取的化合物，包括异硫氰酸酯，烯烃，苯二胺等种类。但是这些化合物的结构完全不同，表明该通路的激活非常复杂，同时也提示发掘新结构的抗氧化药物仍然有很大空间。2-吲哚酮衍生物最早被报道是作为酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性，最近我们还发现该类化合物可通过抑制HGF/c-Met活性(中国专利技术专利，申请号200710099670. 3公开号CN101314584A)抑制肿瘤细胞侵袭和转移。但对于该类化合物在抗氧化中的活性，目前尚无任何报道。
技术实现思路
本专利技术提供了 2-吲哚酮衍生物在抗氧化药物中的用途。本专利技术发现该类化合物可通过稳定Nrf2蛋白质稳定性,激活Nrf2/ARE抗氧化信号通路,上调SOD (superoxide dismutase)、NQOl (NAD(P)H :quinone oxidoreductase I) > HO-I (heme oxygenase I)、Y -GCS ( y -glutamylcysteine synthetase)等抗氧化相关基因的表达,增强SOD活性,进而增强细胞抗氧化能力。该类化合物可对氧化应激损伤剂6-0HDA (6-Hydroxydopaminehydrobromide)诱导的神经母细胞SH-SY5Y细胞死亡具有明显的防护作用，即对模拟脑神经细胞的SH-SY5Y细胞具有抗氧化损伤保护作用。此外，该类化合物还可有效防护双氧水诱导的肝细胞损伤，抑制辐射诱导的细胞死亡及染色体畸变。说明该类化合物在对抗氧化应激损伤、保护脑细胞组织抗氧化中具有积极作用，可以预期其用于制备该类药物的用途。附图说明图I :2_吲哚酮衍生物对Nrf2/ARE信号通路具有激活作用；图2 :2-吲哚酮衍生物上调Nrf2蛋白质水平；图3 :2-吲哚酮衍生物增强Nrf2蛋白质稳定性；图4本文档来自技高网...
【技术保护点】
2？吲哚酮衍生物及其药用盐作为抗氧化药物的用途
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨晓明，王林，李长燕，姚佳维，刘靖，王海勇，詹轶群，张首国，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所，
类型：发明
国别省市：
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