本发明专利技术涉及新的糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物方法，包含它们的药物组合物，其组合和治疗用途。更特别，本发明专利技术涉及是吡咯烷衍生物的糖皮质类固醇类。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,17位与吡咯烷环稠合的孕烷化合物的制作方法
本专利技术涉及新的糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物方法，包含它们的药物组合物，其组合和治疗用途。更特别，本专利技术涉及是吡咯烷衍生物的糖皮质类固醇类。专利技术背景 皮质类固醇是有效的抗炎剂，其能够减少炎性细胞的数量、活性和运动。皮质类固醇一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，变应性鼻炎，类风湿性关节炎，炎性肠病和自身免疫性疾病。皮质类固醇通过糖皮质激素受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核易位(translocation),其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合非依赖性(例如反式表达)机理来影响许多下游通路。用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物，限制全身性负面效果，从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。尽管ICS治疗能够提供重要益处，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用的出现和恶化。此夕卜，目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最优的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点，调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的，其降低口部生物利用度，将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药(soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的长期持续ICS活性是高度希望的，因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率，从而基本上改善患者顺从性，作为结果改善疾病管理和控制。总之，医学上迫切需要研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。糠酸氟替卡松是增强亲和力的糖皮质激素的实例，其已开发用作变应性鼻炎的局部疗法，该疗法具有独特的药效学和理化特性组合，这使得该化合物在肺中长效起作用并且通过肝代谢快速灭活以降低全身性副作用(Salter等人，2007)。就专利技术人所知的程度，糖皮质激素类吡咯烷衍生物并未描述于文献中。本专利技术的吡咯烷糖皮质激素类这样进行体外效能和效力表征a)结合至GR，b)诱导GR核易位，和c)在巨噬细胞中抑制炎性反应。此外，优化药代动力学/药效学特性的目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持续时间以及降低全身性副作用。在实验动物模型肺中局部给予时，本专利技术的吡咯烷糖皮质激素类的特征在于，良好的抗炎效能和效力，其与作用的长期持续时间和受限全身性暴露有关。
技术实现思路
本专利技术涉及通式(I)化合物，并且涉及相应的通式(I’ )化合物，其中某些立构(stereogenic)中心的构型是固定的，它们是属于糖皮质类固醇系列的新吡咯烷衍生物。本专利技术也涉及通式(I)和(I’)化合物的药学上可接受的酸加成盐，涉及制备所述化合物的方法，涉及与一种或多种选自3 2-激动剂、抗毒蕈碱剂、PDE4抑制剂、P38MAP激酶抑制剂和IKK2抑制剂类别的活性成分的组合产品(combination),涉及包含它们的药物组合物并且涉及其治疗用途。专利技术详述根据第一方面，本专利技术涉及通式(I)化合物权利要求1.通式⑴化合物2.根据权利要求I的化合物，其由通式(I’ )代表3.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n,-Z-R4, n和n’独立地是O，I或2 ;V是不存在或选自-O-，-S-, -OCOO和-NH ；Z是单键或选自0，羰基，羧基，(C3-C8)环烷基，-S-和-NR5,其中R5选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C3-C8)环烷基和杂芳基，其任选由CN取代；R4选自H，CN，0H，C0R8，卤素，(C1-C6)烷基，芳基和杂(C3-C8)环烷基，其可以任选由 C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基亚磺酰基；R6选自H，线性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，杂(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其中(C3-C8)环烷基，杂(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基任选由一个或多个选自下述的基团取代適素原子，氧代，OH, CN, C00H, (C1-C6)烷氧基，齒代(C1-C6)烷氧基，芳基(C「C6)烷基，(C「C6)烷基，齒代(C「C6)烷基，-0C0(C「C6)烷基或齒素；-0R7，-OCOR7,-COR7，-COOR8, -CONR9R10, -CSNR9R10, -S (0) 2Rn，其中 R7, R8 和 R11 独立地选自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基杂芳基，芳基，杂(C3-C8)环烷基和具有3至10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是选自N、NH、S和0的杂原子基团，该基团可以任选用一个或多个选自下述的取代基取代卤素和(C1-C6)烷基；R9和Rltl独立地选自(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基;R3选自H和C (0) OR12，其中R12是H或(C1-C6)烷基；X和Y独立地选自H和氟。4.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中V是不存在，n=0，n’ =1 或 2，Z 是键或羧基，R4=OH ；R2 是(CH丄-W_W’ -M-R6,其中 m=0，I 或 3，W 是键，-0-, -S-，羰基或硫羰基，r和M是不存在；R6是H ; (C1-C6)烷基；(C3-C8)环烷基；S(O)2R11,其中R11是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基芳基或杂芳基；芳基；杂芳基；CSNR9R10 ^CONR9R10,其中R9是H和Rltl是芳基或杂芳基，其中在芳基或杂芳基两者中，一个或多个氢原子可以任选由卤素或O(C1-C6)烷基取代；R3=H或COOR12,其中R12是(C1-C6)烷基；X和Y独立地选自氢或氟。5.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n’=0，Z是-0-，R4是(CrC6)烷基羰基或(CrC6)烷基羧基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0或1，W是键，羰基或硫羰基，r和M是不存在，R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基，杂芳基，或-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基芳基。6.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n，=0,V是不存在，Z是-0-和R4是(CrC6)烷基羰基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0，W是羰基和R6是-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基芳基，r和M是不存在。7.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-Z-R4,n=0,Z是-0-和R4是(C1-C6)烧基，其中一个或多个氢原子由齒素取代。8.根据权利要求I或2的化合物，其中R2是(CH2)m-W-W’-M-R6，其中m=l，W是单键，W’是芳基，M是(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基亚磺酰基而R6是任选由OH取代的芳基。9.根据权利要求I或2的化合物，其中R1是本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·吉迪尼，A·里兹，A·沃蒂斯，F·兰卡蒂，A·伦库罗西，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：
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