微生物感染的治疗制造技术

本发明专利技术提供了治疗微生物感染(特别是由微生物感染引起的呼吸道疾病)的组合物、药物和方法。特别地，本发明专利技术涉及使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱来治疗由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及这些化合物在治疗方法中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微生物感染的治疗本专利技术涉及微生物感染的治疗，特别是由微生物感染引起的呼吸道疾病。特别地，本专利技术涉及通过使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物或己酮可可碱来治疗由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及这些化合物在治疗方法中的用途。本专利技术特别涉及病毒感染的治疗，例如流行性感冒病毒株，不仅包括已有的病毒，还包括从已有病毒变异的能引起流感流行的衍生病毒株。呼吸道疾病是用于呼吸系统疾病的术语，包括上呼吸道和下呼吸道(例如肺、胸膜腔、支气管、气管、以及与呼吸有关的神经和肌肉)的疾病。呼吸道疾病可能很温和并且是自我限制的(例如普通感冒)，所以通常不需要治疗便能好。然而，呼吸道疾病也可能威胁生命，例如细菌性肺炎或病毒性肺炎，所以对于更易受微生物感染影响的人来说可能需要额外的照顾和额外的治疗，例如年幼者、老人、业已存在肺部疾病的人、以及免疫系统弱的人。呼吸道疾病的治疗取决于要治疗的具体疾病、疾病的严重性和患者。预防接种可以预防某些呼吸道疾病，也可以使用抗生素。然而，病毒和真菌感染的增长和人类细菌性病原体中抗微生物药物抗性的出现是一个日益加剧的世界性问题。此外，自从抗微生物剂的引入，抗药性的出现已变得越来越普遍，特别是对于重要的病原体来说，例如E. coli (大肠杆菌)和Staphylococcus spp (葡糖球菌)。因此，对这些微生物的有效治疗和对呼吸道疾病的控制成为更大的挑战。对于所有动物的生存来说，对疾病的抵御很重要，该目的所应用的机制是动物的免疫系统。免疫系统非常复杂，包括两个主要分类，先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫 系统包括以非特异性方式保护宿主不受入侵的生物体感染的细胞和机制。先天性免疫系统所涉及的白细胞包括噬菌细胞，例如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞等。在病原体进入宿主之前，先天性免疫系统是完全起作用的。与之相对比，适应性免疫系统仅在病原体已进入宿主之后被激活，在此刻其发展对于该病原体特异性的抵御。适应性免疫系统的细胞被称为淋巴细胞，其两个主要类别为B细胞和T细胞。B细胞在血浆和淋巴中循环并形成部分体液免疫应答的中和抗体的产生中被涉及。T细胞在体液免疫应答和细胞介导免疫中均发挥作用。存在多个活化T细胞或效应T细胞的子集，包括细胞毒性T细胞(⑶8+)和"辅助"T细胞(⑶4+)，其中两种主要的类型被称为I型辅助T细胞(Thl)和2型辅助T细胞(Th2)。Thl细胞促进细胞介导适应性免疫应答，其包括激活巨噬细胞并刺激各种细胞因子(例如IFN-Y、TNF-α和IL-12)的释放来应答抗原。这些细胞因子影响适应性和先天性免疫应答中其他细胞的功能，并导致微生物被消灭。通常，Thl应答对抵抗细胞内病原体更有效，例如存在于宿主细胞内的病毒和细菌。而Th2应答的特征为释放IL-4，导致B细胞的活化以产生中和抗体，这将产生体液免疫。Th2反应对抵抗细胞外病原体更有效，例如位于宿主细胞外的寄生物和毒素。因此，体液和细胞介导应答提供完全不同的抵抗入侵病原体的机理。本专利技术涉及用于治疗引起呼吸道感染的微生物感染的新型疗法的开发。本专利技术特别涉及用于治疗范围广泛的病毒感染(包括急性病毒感染)的新型疗法的开发以及由其引起的呼吸道疾病的治疗。急性病毒感染的特征为，快速发病、相对短暂的症状以及通常在几天内消退。其通常伴随传染性病毒体的早期生产和宿主免疫体系的消除感染。一般对于诸如流感病毒和鼻病毒的病原体观察到急性病毒感染。急性病毒感染可能很严重，一个显著的例子是HlNl流感病毒，其导致1918年西班牙流感大流行。急性感染从潜伏期开始，在该时间段内病毒基因组复制，宿主的先天性应答被激发。早期在感染中产生的细胞因子导致急性感染的一般症状疼痛(ache)、痛(pain)、发烧和恶心。某些潜伏期短至I天(流行性感冒、鼻病毒)，表明这些症状是由接近入口处的局部病毒增殖产生。典型急性感染的例子是无并发的流感。打喷嚏或咳嗽时产生的病毒粒子以液滴形式吸入，然后开始在呼吸道的纤毛柱状上皮细胞中复制。当产生新的传染性病毒体时，它们传播到邻近的细胞中。感染I天到7天后，可以从喉拭子或鼻分泌物中分离出病毒。48小时内出现感染症状，这些症状将持续约3天，然后减轻。感染通常通过先天性和适应性应答在约7天内清除。然而，患者通常在数周内感觉不舒服，这是由感染期间产生的细胞因子对呼吸道上皮的损伤的结果。急性病毒感染(例如流行性感冒、鼻病毒)是每年所涉及的数百万个体的流行病的原因。当疫苗不可得时，难以控制急性病毒感染。这就使得在大量人口和拥挤的地区中非常难以控制急性感染。诺如病毒性肠胃炎(一种典型的急性感染)的频繁爆发使该问题突出。不能使用抗病毒疗法，因为抗病毒疗法必须在感染提供才有效。因而用抗病毒药治疗大部分急性病毒感染的希望很小，除非快速诊断测试变得可用。然而，需要注意的是，目前没有用于大部分普通急性病毒疾病的抗病毒药。因此，该领域明显需要可用于病毒感染治疗(特别是急性病毒感染)的改进药物。本专利技术人业已确定某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羟基乙酰胺衍生物具有可用于治疗微生物感染的性能。因此，根据本专利技术的第一方面，提供了一种式I的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物权利要求1.一种式I的化合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物、或盐的溶剂化物2.如权利要求I所述的化合物，其中Ar是取代的苯基。3.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，R1为氢或甲基。4.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，R2为-ΝΗ0Η。5.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，当Ar为取代的苯基时，将其连接到式I所示结构的剩余部分的所述键直接延伸至苯环上的碳原子上。6.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是2-芳基，N-羟基乙酰胺或2-芳基，2-甲基，N-羟基乙酰胺衍生物。7.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是异丁普生、奥沙美辛、苯恶洛芬、或苯恶洛芬羟肟酸盐。8.如权利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是9.如权利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是10.己酮可可碱、或其药物可接受的盐、溶剂化物或盐的溶剂化物，用于治疗引起呼吸道疾病的病原体感染。11.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗普通感冒、鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、咽炎、喉炎、肺炎、呼吸窘迫综合征(RDS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、或急性肺损伤(ALI)。12.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗细菌感染。13.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗真菌感染。14.如前面任何一项权利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗病毒感染，优选急性病毒感染。15.如权利要求14所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗副粘病毒感染或正粘病毒感染。16.如权利要求14或15所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗由A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、或其衍生物中的任意一种引起的感染。17.如权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物被用于治疗选自由下列组成的组中的任意血清型的A型流感病毒的感染H1N1 ；H1N2 ；H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗宾·马克·班尼斯特尔，威尔逊·卡帕罗斯·万德雷，约翰·布鲁，
申请(专利权)人：比蔻匹亚有限公司，
类型：发明
国别省市：