本发明专利技术公开了通式(I)所示的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯化合物，其中，Y和Z的定义详见说明书。此外，还公开了上述化合物的制备方法、其药用组合物。该通式(I)所示的化合物对人肺癌(A-549)、人乳腺癌(MFC-7)和人结肠癌(HCT-116)细胞的增殖具有抑制作用，可用作抗肿瘤药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，更具体地说，涉及一种新的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯及其制备方法和抗增殖的用途。
技术介绍
蛋白激酶(protein kinases, PK)影响细胞的分裂、生长、存活和迁移。肿瘤细胞几乎完全依赖于蛋白激酶的信号而持续增殖，而正常细胞很少利用这些途径。因此，通过抑制蛋白激酶的活性来抑制肿瘤细胞增殖 ，目前已成为倍受关注的癌症分子靶向治疗策略。其中，喹唑啉-4-芳胺类激酶抑制剂已成功用于癌症的治疗。[I. Fry，D. W. Mechanism of action of erbB tyrosine kinase inhibitors. Exp. Cell. Res. ,2003,284,131-139. 2.Morphy, R. Selectively nonselective kinase inhibition strikingthe right balance. J. Med. Chem. 2010，53，1413-1437.]例如，选择性表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂吉非替尼(Gefitinib，ZD1839)和埃罗替尼(Erlotinib)分别于2003年和2004年，被FDA批准为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治疗，目前正在对其他类型的肿瘤进行临床试验。[L Bauman，J. ；Verschraegen, C. ；Belinsky, S. ;Muller，C. ;Rutledge，T. ;Fekrazad，M. ；Ravindranathan, M. ;Lee，S-J. ；Jones, D. A phase I study of 5-azacytidineand erlotinib in advanced solid tumor malignancies. Cancer Chemother.Pharmacol. 2012，69，547-554. 2. Shek，D. ；Longmate, J. ；Quinn, D. I. ;Margolin，K. A.；Twardowski, P. ；Gandara, D. R. ；Frankel, P. ;Pan，C_X. ；Lara, P. N. , Jr. A phase II trialof gefitinib and pegylated IFNa in previously treated renal cell carcinoma. Int.J. Clin. Oncol. 2011，16，494-499.]。最近的研究表明，喹唑啉_4_哌嗪衍生物也具有很好的激酶抑制活性。例如，KN1022、CT52923(Fig. I) [Yu，J. C. ；Lokker, N. A. ;Hollenbach，S. ;Apatira，M. ;Li，J. ;Betz，A. ;Sedlock，D. ;0da，S. ;Nomoto，Y. ;Matsuno，K. ;Ide，S. I. ;Tsukuda，E. ;Giese，N. A. Efficacy of the novel selective platelet-derivedgrowth factor receptor antagonist CT52923 on cellular proliferation，migration，and suppression of neointima following vascular injury. J. Pharmacol.Exp. Ther. 2001,298，1172-1178.]是血小板源性生长因子受体(platelet-derivedgrowth factor receptor, PDGFR)憐酸化的抑制剂。Matsuno[Matsuno，K. ;Nakajima，T. ； Ichimura, M. ;Giese，N. A. ;Yu，J. C. ;Lokker，N. A. ;Ushiki，J. ;Ide，S. I.；Oda，S.and Nomoto, Y. J. Potent and selective inhibitors of PDGF receptorphosphorylation. 2. Synthesis, structure activity relationship，improvementof aqueous solubility, and biological effects of4_[4_(N-Substituted(thio)carbamoyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives. J. Med.Chem. 2002，45，4513-4523. ]、Pandey [Pandey，A. ;Volkots，D. L. ；Seroogy, J. M. ;Rose，J. W. ;Yu，J. C. ；Lambing, J. L. ;Hutchaleelaha，A. ;Hollenbach，S. J. ;Abe，K. ;Giese，N.A. and Scarborough，R. M. Identification of orally active, potent，and selective4-piperazinylquinazolines as antagonists of the platelet-derived growth factorreceptor tyrosine kinase family. J. Med. Chem. 2002，45，3772-3793.]等人对 KN1022 和CT52923进行结构修饰、改造，合成一系列类似物，生物活性结果表明，对TOGFR有较好的抑制活性。研究表明，氨基二硫代甲酸酯类化合物具有肿瘤预防和抑制作用，如天然存在的植物抗毒素 Brassinin [Sabol，M. ;Kutschy，P. ;Siegfried，L ；Mirossay, A. ;Suchy，M.；Hrbkova,H. ;Dzurilla，M. ；Maruskova,R. ；Starkova,J. ；Paulikova,E. Cytotoxic effectof cruciferous phytoalexins against murine L1210 leukemia and B16 melanoma.Biologia，2000，55，701-707. 2. Pilatova，M. ；Sarissky, M. ;Kutschy，P. ；Mirossay, A.；Mezencev, R. ；Curillova, Z. ；Suchy, M. ；Monde, K. ;Mirossay，L ；Mojzis, J. Cruciferousphytoalexins antiproliferative effects in T-Jurkat leukemic cells.Leuk.Res. 2005,29,415-本文档来自技高网...
【技术保护点】
如式(I)所示的喹唑啉？4？哌嗪二硫代甲酸酯化合物：其中，Y为？(CH2)n？；这里，n为1、2、3、或4；Z为芳基或取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基、或者C3？C7环烷基或取代的C3？C7环烷基。FDA00001842210400011.jpg
【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中，n为I。3.根据权利要求I所述的化合物，其中，Z为芳基或取代的芳基，所述的芳基为苯基或萘基；所述取代的芳基为取代的苯基或取代的萘基，是指苯基或萘基上任意位置任选地被一个或一个以上的卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基所取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，Z为苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧苯基、4-溴代苯基、4-氯代苯基、4-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2，3，4，5,6-五氟代苯基、4-羧基苯基、4-氰基苯基、或4-硝基苯基。5.根据权利要求I所述的化合物，其中，Z为杂芳基或取代的杂芳基，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或吲唑基；所述取代的杂芳基是指在杂芳基的任意位置上任选地被一个或一个以上的卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基所取代。6.根据权利要求I所述的化合物，其中，Z为环丙烷基、环戊烷基或环己烷基。7.选自下列化合物中的一种化合物4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I- 二硫代甲酸苄基酷；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-甲基节基酉旨；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-甲氧基节基酷；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-3-甲基节基酉旨；4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4-溴节基酷;4-(6-甲氧基-7-(3-(哌啶-I-基)丙氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-I-二硫代甲酸-4...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹胜利，许兴智，廖蓟，张颖，高曼，
申请(专利权)人：首都师范大学，
类型：发明
国别省市：
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