氨甲酰甲胆碱用于治疗口干燥症的用途制造技术

局部给予氨甲酰甲胆碱用于治疗口干燥症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过 将氨甲酰甲胆碱局部施用于口腔粘膜而治疗唾液腺功能障碍。
技术介绍
口干燥症可定义为主观感觉到口腔干燥。这通常是分泌的唾液体积减少的结果，但也可能是由于唾液组成的改变。唾液腺机能减退定义为全部或者单个腺体的流速明显降低。唾液腺功能障碍被用作描述患有口干燥症和/或唾液腺机能减退的患者的概括性术语。在一般人群中口干燥症的流行率在22-26%之间，并且在患有慢性疾病的患者中更普遍，例如在姑息治疗人群中流行率在82-83%之间。唾液腺机能减退的最常见的原因是药物治疗；另一个原因是斯耶格伦氏综合征(Sjogrens syndrome)。口干燥症在癌症患者中是一种重要病症。在头颈癌患者中，口干燥症起因于对唾液腺的附带辐射损伤。多达95%的头颈癌患者患有明显的口干燥症，尽管头颈癌仅占所有癌症的不到5%。口干燥症在更大范围的癌症人群中也是一个问题。这些病人患有口干燥症主要是由于他们所接受的药物。这些药物可包括细胞毒性化疗剂如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、钼化合物和白消安(busuIphan );抗肿瘤激素剂,包括阿那曲唑(anastrOzOI e )和比卡鲁胺(bicalutamide);以及非特别指定用于癌症但尤其是在晚期癌症患者中常用的并用药物，如抗抑郁药、阿片类止痛药、抗组胺药、皮质激素、H2阻断剂、催眠药和许多其它药物。据报道口干燥症在化疗最常见的副作用中排名第四并且在最痛苦的副作用中排名第三(Zanni, Pharmacy Times August, 2007)。在一项对经历辅助性化疗的乳腺癌患者的研究中，发现44%具有显著的唾液腺机能减退并且39%在化疗一年后抱怨患有口干燥症(Jensenet al. , 2008. Oral Oncology 44:162-173)。在骨髓移植患者中，在移植一个月后已发现唾液腺功能损伤，同时伴有唾液流量显著下降，而在4个月后仅部分恢复(Jacobson etal. 1996, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 81:38-43)。通过损伤唾液腺细胞，化疗药物可能会同时影响唾液产生的体积及其组成。在晚期癌症患者一即患有被认为是不能治愈的癌症的患者一中，通常使用姑息性化疗以改善生存的质量和时间。除了由这种化疗造成的任何口干燥症以外，这种患者可能恰好还必须应对年龄增长的效应(该效应本身就可造成唾液流量下降最高达40%)，以及多种其他口干燥药物的效应。在一项对120名晚期癌症患者的研究中，117人接受了其他已知造成口干燥症的药物，这类药物的中位数为4/患者(Davies et al. 2002, OralOncology, 38:680-685)。在该系列中，82%具有异常地低的非刺激性全唾液流速并且78%报道患有口干燥症。另一个公布的对于99名连续的晚期癌症患者的系列报道了 88%的口腔干燥率(Oneschuk et al. 2000, Support Care Cancer 8:372-376)。唾液腺机能减退的治疗包括病因治疗、症状治疗和并发症治疗。症状治疗包括使用唾液替代物或唾液刺激物。大量的药剂已被用作唾液刺激物，包括育亨宾(yohimbine)和烟酰胺。最广泛使用的是拟副交感神经药、胆碱酯或抗胆碱酯酶药物。最熟知的是匹鲁卡品(pilocarpine),其主要作用于毒蕈碱受体(muscarinic receptor)。毒蕈碱激动剂当全身给药时倾向于产生副作用，包括出汗和心血管改变(cardiovascularchange)。氯贝胆碱(bethanechol chloride)，也称为氯化氨甲酰甲胆碱，是一种已知的临床上使用了多年的药物。其可以片剂的形式和注射剂形式购得，并且用作胃肠道平滑肌，特别是膀胱的刺激物。其在手术后腹部膨胀和胃轻瘫的某些情况下也可以具有价值。其通过口服给予，优选在空腹时以便使恶心和呕吐减至最低。对于急性术后或产后非阻塞性尿潴留或具有潴留的膀胱神经原性弛缓(neurogenic atony)的治疗,推荐每天3-4次的10-50mg的氯贝胆碱口服剂量。已有报道称以25mg每天给药四次的氯贝胆碱可造成明显的副作用，如腹部绞痛、视力模糊、疲劳以及尿频增加。该药物也可通过皮下注射给予，但是，肠胃外剂型在美国不再出售。据报道，如果将其通过静脉注射或肌内注射途径给药，很可能会出现严重的胆碱能反应。也已报道了皮下注射后的严重反应。氨甲酰甲胆碱在患有甲状腺功能亢进、胃溃疡、潜伏或活性支气管哮喘、冠状动脉疾病、胃肠道或膀胱颈的机械性梗阻、显著的迷走神 经过敏、癫痫、帕金森病、痉挛性胃肠道功能紊乱、腹膜炎或胃肠道的急性炎症、明显的心动过缓、或者低血压或血管舒缩不稳定的患者中是禁忌的。在儿科患者中，氨甲酰甲胆碱的安全性和效力还未确定。在少量的临床研究中，已经在口干燥症的治疗中测试了口服给药的氯氨甲酰甲胆碱。据报道该药物增加了唾液流量。现有数据显示，对唾液分泌的作用是剂量相关的，直至可通过口服途径安全给药的最大剂量。在一项对患有与头颈癌相关的口干燥症的患者的研究中，据报道在被考虑登记的总共55名患者中，12名(22%)患者由于全身状况(systemiccondition)而不适宜口服氨甲酰甲胆碱(Jham et al. 2007, Oral Oncol. 43:137-142)。一种增加效力但又避免其他副作用的潜在方法可能是将药物通过局部施用给予至口腔粘膜以直接靶向下层的小唾液腺。为使其起作用，该药物必须能够穿过口腔粘膜。口腔药物递送的概念是公知的并且已发表了大量关于这一主题的综述；参见例如BuccalDrug Delivery by John Smart (2005), Expert Opin. Drug Deliv.，2 (3) : 507-517。在这篇文章的摘要中，其总结道“但是，虽然避免了首过效应(first pass effects), 口腔粘膜对于药物吸收是一个艰难的障碍”。并且随后“目前这种途径限于有限数量的可轻易穿过口腔粘膜的亲脂性小分子的递送”。通常，药物穿过口腔组织的渗透性取决于该药物的物理化学特性，如亲脂性、分子量和在生理PH下的电离度。有两种可能的通过口腔粘膜的复层扁平上皮的吸收途径，其为跨细胞(细胞内，穿过细胞)途径和细胞旁路(细胞间，绕过细胞)途径。据报道渗透主要是通过由膜被覆颗粒所产生的细胞内脂质的细胞旁路途径；但是，所采取的途径取决于所述药物的物理化学特性。通常主要是亲脂性的小分子(具有I. 6-3. 3的Log P范围)吸收最快，并且大多数成功地通过口腔或舌下途径递送的药物都是亲脂性的。具有小于0或小于I的Log P值的化合物通常被认为是过于亲水而难以成为候选药物，特别是当其需要穿过亲脂性生物膜以发挥其活性时。化学上，氯贝胆碱是一种季铵化合物，其本质上极性很高且具有高水溶性(亲水性)和约-4. 0的推算Log P值。该值是文献中所报道的对于临床上使用的药剂的最低值之一。与这些物理化学特性相一致，氨甲酰甲胆碱在治疗剂量下无法有效穿透到CNS中并且仅会被胃肠道很差地吸收。
技术实现思路
本专利技术涉及氨甲酰甲胆碱(例如作为氯化物)当局部施用于口腔粘膜时用于治疗口本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.12 GB 0919822.7;2010.03.17 GB 1004445.11.用于局部给药的氨甲酰甲胆碱，用于治疗口干燥症。2.权利要求I的氨甲酰甲胆碱，其中所述口干燥症与头颈癌有关。3.权利要求I的氨甲酰甲胆碱，其中所述口干燥症与药物治疗有关。4.权利要求I的氨甲酰甲胆碱，其中所述口干燥症与癌症化疗治疗有关。5.权利要求I的氨甲酰甲胆碱，其中所述口干燥症与斯耶格伦氏综合征有关。6.权利要求I的...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·库珀，J·C·吉尔伯特，R·W·格雷斯特伍德，M·G·威力，
申请(专利权)人：阿卡西亚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：