4-取代的氮杂金刚烷衍生物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物以及包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】

涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物，包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法。 相关技术的描述属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱こ酰胆碱受体(nAChR)广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控由こ酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节(NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解，NNR在调节CNS功能以及很多神经递质释放中起重要作用，所述神经递质包括但不限于こ酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。結果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神病和感觉门控、情緒和感情等病症有关的疾病。许多NNR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整体生理功能方面具有不同的作用。通常，NNR是由亚単位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今为止已经报道了 nAChR的16个亚单位，鉴定为α2_α10、β1_β4、Y、δ和ε。在这些亚单位当中，9个亚单位，α2_α7和β2_β4主要存在于哺乳动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个α 7亚单位可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一起复合，就象在α4β2和α3β4受体中(參见例如，Vincler, M. , McIntosh,j. M. , Targeting the a 9 a 10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severepain，Exp.Opin. Ther. Targets,2007,11 (7) :891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain,Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ；Hogg, R. C.，Raggenbass，M.，Bertrand，D.，Nicotinic acetylcholine receptors fromstructure to brain function，Rev. Physiol.，Biochem. Pharmacol.，2003，147 :1-46 ；Gotti，C.，しlementi，F. ,Neuronal nicotinic receptors from structure to pathology,Prog. Neurobiol. ,2004,74 :363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚组合，这是不同受体亚型的原因。NNR 一般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(ro)、注意力缺陷多动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟草依赖(參见例如Keller，J. J.，Keller, A. B.，Bowers, B. J.，Wehner, J. M. , Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impairedin appetitive learning measured in a signaled nose poke task，Behav. BrainRes. ,2005,162 :143-52 ；Gundish, D.，Nicotinic acetylcholine receptor ligandsas potential therapeutics, Expert Opin. Ther. Patents,2005,15(9) 1221-1239 ；De Luca, V.，Likhodi，0.，Van Tol，H. H.，Kennedy, J. L，Wong, A. H.，Regulation ofalpha7_nicotinic receptor subunit and alpha7_like gene expression in theprefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ActaPsychiatr. Scand.，2006，114:211-5) 0同聚a 7受体与a 4β 2受体一起是人脑中最丰富的烟碱受体之一，其主要在海马、皮层、丘脑核、被盖前区域和黑质(參见例如fcoad，L.M.，Sher, E.，Astles, P. C.，Zwart, R. , Neill, M. J. ,Selective α 7 nicotinic acetylcholine receptor ligandsfor the trea tment of neuropsychiatric diseases，Drugs of the Future，2007，32(2)161-170)oa 7 NNR在CNS内的神经元信号传导中的作用也已经被积极地研究(参见例如Couturier，S.，Bertrand，D.，Matter，J. Μ.，Hernanaez，M. C.，Bertrand，S.，Millar，N.，Valera, S. ， Barkas, T. ， Bailivet， M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptorsubunit (alpha I) is developmentalIy regulated and forms a homo-oligomericchannel blocked by alpha-BTX，Neuron，1990，5 :847-56)。已经证实了 ct7 NNR调节中间神经元兴奋性，调节兴奋和抑制神经递质的释放，并且在细胞损害的体外实验模型中导致神经保护效果(参见例如Alkondon，M. ,Albuquerque，Ε· X. ,The nicotinic acetylcholinereceptor subtypes and theirfunction in the hippocampus and cerebral cortex,Prog. Brain Res.，2004，145 109-20)。生物物理研究已经表明，由α 7亚单位組成的离子通道，当在异源表达系统中表达时，迅速激活和脱敏，并且此外，与其他NNR組合相比，表现出相对较高的钙渗透性(参见例如 Dajas-Bailaaor，F.，Wonnacott，S.，Nicotinic acetylcholine receptors and theregulation of neuronal signaling，Trends Pharmacol. Sci.，2004，25 :317-24)。已经表明NNR配体涉及戒烟、体重控制和作为可能的镇痛剂(参见例如Balbani，A. P. S.，Montovani，J.し·，Recent developments for s本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2007.03.23 US 60/896,7511.式⑴化合物2.权利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-或-O-C (O) _，其中Y1经由-C (O)-部分与式(I)的A连接，或其可药用盐、酰胺或前药。3.权利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-，并且A是芳基或杂芳基，或其可药用盐、酰胺或前药。4.权利要求I的化合物，其中Y1是-N(Rx)-C (O)-，并且A是芳基烷基或杂芳基烷基，或其可药用盐、酰胺或前药。5.权利要求I的化合物，其中Y1是-0-，或其可药用盐、酰胺或前药。6.权利要求I的化合物，其中Y1是-0-，并且A是芳基或杂芳基，或其可药用盐、酰胺或前药。7.权利要求I的化合物，其中Y1是-0-，并且A是芳基烷基或杂芳基烷基，或其可药用盐、酰胺或前药。8.权利要求I的化合物，其中所述化合物选自 I-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-2-萘基肟； I-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮O-(五氟苄基)肟； I-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-(4-氯苯基)肟； I-氮杂三环[3. 3. I. I3’7]癸烷-4-酮0-(6-氯吡啶-3-基)肟； N' -I-氮杂三环[3. 3. ...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·H·邦内尔，
申请(专利权)人：雅培制药有限公司，
类型：发明
国别省市：