本发明专利技术涉及４－取代的氮杂金刚烷衍生物以及包含这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及4-取代的氮杂金刚烷衍生物，包含这样的化合物的组 合物，和4吏用这样的化合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法。相关技术的描述属于配体门控离子通道(LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体(nAChR) 广泛分布在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)各处，并且门控 由乙酰胆碱(ACh)控制的阳离子的流动。nAChR可以分为肌肉关节 (NMJ)的烟碱受体和神经元nAChR或神经元烟碱受体(NNR)。据理解， NNR在调节CNS功能以及4艮多神经递质释放中起重要作用，所述神经 递质包括但不限于乙酰胆碱、去曱肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和 GABA。结果，烟碱受体介导非常多的生理作用，并且已被针对性用于 治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经变性、疼痛、炎症、精神 病和感觉门控、情绪和感情等病症有关的疾病。许多NNR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整 体生理功能方面具有不同的作用。通常，NNR是由亚单位蛋白的五聚体组装构成的离子通道。迄今 为止已经报道了 nAChR的16个亚单位，鉴定为oc2-a10、 pl-(34、 y、 S 和s。在这些亚单位当中，9个亚单位，a2-a7和(32-(34主要存在于哺乳 动物脑中。还存在多个功能不同的nAChR复合物，例如5个a7亚单位 可以形成作为同聚功能五聚体的受体，或者不同亚单位的组合可以一 起复合，就象在a4p2和ot3(34受体中(参见例如，Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the oc9al0 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Ex/ . (9; ,". 7V^: 7^，"， 2007， 11 (7): 891-897; Paterson, D. 和Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain ， 脸w油o/. 2000, 61: 75-111; Hogg， R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Aev.尸/z戸o/.,肠c/^m.尸/zor應co/. ， 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi,F. ， Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology ， 尸rag. A^wro^o/., 2004, 74: 363-396)。这些亚单位提供了多种同聚和杂聚 组合，这是不同受体亚型的原因。NNR—般涉及多种认知功能，例如学习、记忆、注意力，并因此 涉及CNS障碍，即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、注意力缺陷多 动症(ADHD)、唐氏综合征、精神分裂症、双相性精神障碍、疼痛和烟 草依赖(参见例如Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B丄，Wehner, J. M.， Performance of alpha7 nicotinic receptor null mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, 5e/z"v. S簡力 A饥,2005, 162: 143-52; Gundish, D.， Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics,五义/ eW (9; z力.T7zer尸她她,2005, 15 (9): 1221-1239; De Luca, V., Likhodi， O., VanTol， H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H. ， Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7画like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, ylcto尸syc/^a^ iScawt/., 2006, 114:同聚a7受体与a4p2受体一起是人脑中最丰富的烟碱受体之一，其 主要在海马、皮层、丘脑核、被盖前区域和黑质(参见例如Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Z>，F由re, 2007， 32(2): 161-170)。oc7 NNR在CNS内的神经元信号传导中的作用也已经4支积才及地研 究(参见例如Couturier, S.， Bertrand, D.， Matter, J,M.， Hernandez, M.C., Bertrand， S.， Millar, N.， Valera， S., Barkas, T., Ballivet, M. ， A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmental ly regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha國BTX, A^wro"， 1990, 5: 847-56)。已经证实了a7NNR调节 中间神经元兴奋性，调节兴奋和抑制神经递质的释放，并且在细胞损 害的体外实验才莫型中导致神经保护效果(参见例如Alkondon, M., Albuquerque, E.X. ， The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex,6ra/" , 2004, 145: 109-20)。211-5)。生物物理研究已经表明，由a7亚单位组成的离子通道，当在异源 表达系统中表达时，迅速激活和脱敏，并且此外，与其他NNR组合相 比，表现出相对较高的4丐渗透性(参见例如Dajas-Bailador, F.， Wonnacott, S.， Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, 7yew(is尸/zarmaco/. , 2004, 25: 317-24)。已经表明NNR配体涉及戒烟、体重控制和作本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｙ↑［１］是键、－Ｎ（Ｒ↑［Ｘ］）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［Ｘ］）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［Ｙ］）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－或－Ｎ（Ｒ↑［Ｚ］）－； Ａ是芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、芳基 烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基烷基或环烯基烷基，其中芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基、芳基烷基的芳基部分、杂芳基烷基的杂芳基部分、杂环烷基的杂环部分、环烷基烷基的环烷基部分以及环烯基烷基的环烯基部分分别独立地是未取代的或取代的；并且 Ｒ↑［Ｘ］、Ｒ↑［Ｙ］和Ｒ↑［Ｚ］在每次出现时分别独立地为氢、烷基或卤代烷基； 或其可药用盐、酰胺或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WH邦内尔，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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