用于治疗膀胱疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种具有抗哺乳动物泌尿生殖系统疾病活性的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的透明质酸锌络合物和药学可接受的载体和/或添加剂。所述药物组合物的制备方法、及其用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的治疗用途、以及包含透明质酸锌溶液、可用于膀胱内给药的导管和任选的可用于膀胱扩张的气囊的试剂盒，也都包括在本发明专利技术的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有抗哺乳动物泌尿生殖系统疾病的活性的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的透明质酸锌络合物和药学上可接受的载体和/或添加剂。所述药物组合物的制备方法、及其用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖(GAG)层的异常和缺陷相关的疾病的治疗用途、以及包含透明质酸锌溶液、可用于膀胱内给药的导管和任选的可用于膀胱扩张的气囊的试剂盒，也都包括在本专利技术的范围内。
技术介绍
上述透明质酸(HA)是一种葡糖胺聚糖型的均聚物，其包括重复的式(I )的N-乙酰葡糖胺-葡糖醛酸的二糖单元组成。 QHO—H CH2OHH° Η_ NHhGH3O在透明质酸中，单糖通过β (I — 3)结构连接,而二糖单元通过β (I —4)结构连接，从而形成一种β (I —3)与β (I— 4)交替出现的线型聚糖。在活有机体中，透明质酸以一种阳离子盐，通常是钠盐的形式存在，它的分子量在10-20kDa至数千kDa的范围内。透明质酸的葡糖醛酸部分的羧基以及葡糖胺的N-乙酰基中的羰基和氨基的存在、以及存在的羟基，促进数个氢桥的形成。由于这些分子内氢键以及由透明质酸和生物系统内存在的水之间的相互作用形成的氢桥的作用，透明质酸具有复杂的三维结构(C. L. Hew 等人,Eur. J. Biochem. 203, 33-42, (1992) ; Q. Liu 等人 J. Am. Chem.Soc 118，12276-12286，(1996))。由于其超强的结合水的能力的缘故，致使透明质酸的相对稀释的水溶液仍表现出高粘性。在水溶液中，其流变性质高度取决于分子大小；例如1%的分子大小为IOOOkDa的透明质酸的水溶液的粘度为3000mPa，而在相似浓度下，分子大小为4000kDa的透明质酸的水溶液的粘度却为400000mPa(H. B. Wik and O. ffik:Rheology ofHialuronan, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and itsDerivatives (ed. T. C. Laurent) pp. 25-32, Portland Press, London, (1998))。因此，透明质酸的两个最重要的物理性质是其粘度和分子大小。作为细胞外基质的一种主要成分，透明质酸存在于身体的所有部分。某些器官和组织(结缔组织、皮肤、滑液、玻璃状液和血管壁)含有相对更大量的透明质酸。长久以来，透明质酸的生物作用一直被认为源于其物理特性。例如，它可以借助其流变学性质为关节提供机械性保护。由于其超强的保水能力，透明质酸可以通过其渗透压和提供流动阻力来控制水平衡。在填充间质组织及保护细胞免受不同的物理冲击方面，透明质酸也起着重要的作用。近期研究显示，透明质酸与机体中存在的某些高分子间的相互作用可能与一些生理过程相关。这些高分子的例子有蛋白聚糖(如聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和短蛋白聚糖等)，它们位于细胞外基质中，主要作用是填充细胞之间的间隙和促进物质转运。参加与透明质酸相互作用的高分子可以是细胞内的跨膜蛋白(如CD44、RHAMM)、以及细胞质中存在的受体蛋白(如Clq，P_32和TSG-6等)。通过上述的蛋白类物质，透明质酸在发生于细胞或机体水平的一些调节过程中发挥了重要作用。在水溶液中的透明质酸的分子大小和浓度一因为属其物理性质一对其生物效应具有重要的影响。因此，由于取决于分子大小，透明质酸可以在相同的细胞过程中发挥正面或负面的影响。当溶液中透明质酸的浓度变化时，也观察到类似的效应变化。当同时考虑分子大小和浓度两个参数的影响时，可以更显著的获得预期的最佳效果 (E.A. Balazs, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan andits Derivatives (ed.T. C. Laurent)pp. 185-204, Portland Press, London(1998))。由于透明质酸参与上述的生理过程，它可以被成功地应用到一些医疗领域(例如伤口愈合、慢性炎症的治疗和眼科手术)。透明质酸在人类医疗上的适用范围，除了上述方面，还可以通过其结构的化学修饰得以扩展。在这方面，已知有两种主要趋势。根据其一，通过利用脂肪族化合物(通常是二酰肼)在两个相距较远的透明质酸分子之间建立交联，以形成水凝胶。该交联结构使化学修饰后的透明质酸具有增强的粘弹性，从而对机体产生的衰退(降解)效应具有更强的抵抗力。这对治疗中期望重新获得分泌滑液的类风湿性关节炎的患者和那些患有手术后粘连的患者是有利的。在另一个重要的策略中，难以吸收的或难以准确运送至效应位置的活性剂与透明质酸(例如紫杉醇、毛果芸香碱和胰岛素)发生化学键合。在这些情况下，透明质酸改善了结合到其结构上的活性剂的吸收，并且促使这些物质分别到达其特定的靶位置。在EP413016号(Burger等人，1989)中描述了透明质酸与锌和钴的络合物，并且两个透明质酸锌的络合物被用作伤口治疗组合物的活性剂。该活性剂的进一步研究显示，由于锌的存在，可以使活性剂的治疗应用潜力得到扩展，因为与透明质酸钠盐相比，透明质酸的锌络合物具有新的或更明显的效果(J. 1116s等人，Acta Pharm.Hung. 72，15-24(2002))。其中，这些效果包括透明质酸锌增强的抗氧化活性(Gy. T. Balogh等人，Arch，Biochem. Biophys, 410, 76-82. (2003));对侵入性细胞过量分泌的组织损伤酶(基质金属蛋白酶，特别是MMP-9)的抑制活性，而透明质酸钠盐未表现出后一种功效(W000/53194，1116s等人，1999)。透明质酸锌的肠胃保护效果(在消化性溃疡治疗方面)在公布的WO 98/48815号国际专利申请中公开，透明质酸锌活性剂的抗菌作用在公布的WO98/10773号国际专利申请中公布。在膀胱的内表面排列有含有大量透明质酸的葡糖胺聚糖(GAG)层。该高粘性、高亲水性的葡糖胺聚糖层保护膀胱上皮组织免受尿中的刺激物的影响，所述刺激物包括但不限于微生物、病原体、微晶体、蛋白质、钙、尿素和致癌物。当该葡糖胺聚糖层受到损伤时，尿液中的刺激物就可以透过膀胱的上皮组织。这会引起即刻疼痛，同时也是一个衰退过程的开始。这个防护屏障的损伤也会加大感染发展和肿瘤病变的风险。葡糖胺聚糖层的变形可以通过活组织检查来诊断。下述疾病可与葡糖胺聚糖层的损伤相关 间质性膀胱炎 慢性复发性细菌性和非细菌性膀胱炎 放射性膀胱炎和化学性膀胱炎间质性膀胱炎是一种可以引起膀胱及其附近的骨盆区域反复不适或疼痛的疾病。间质性膀胱炎的症状还包括尿急和尿频。同时，检测不出细菌。患有间质性膀胱炎的个体会有明显的生理机能缺陷，而患有晚期间质性膀胱炎的个体可以需要借助大手术来实现机能恢复。虽然间质性膀胱炎的病因尚不清楚，但是有意、见认为葡糖胺聚糖层的缺陷可能是一个主要缺陷。因为间质性膀胱炎的症状与其它泌尿系统疾病的症状相似，所以间质性膀胱炎的诊断可能会非常困难，大多数情况下需要花费很长时间(5-8年)。放射本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.18 HU P09007171.一种包含透明质酸锌络合物的药物组合物，用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖(GAG)层的异常和缺陷相关的疾病。2.权利要求I所述的药物组合物，用于治疗膀胱炎。3.权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，用于治疗间质性膀胱炎。4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，为溶液形式。5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述溶液的浓度为O.01-5mg/ml。6.权利要求4-5中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液的内部压力为50_80H20cmo7.透明质酸锌络合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖(GAG)层的异常和缺陷相关的疾病。8.权利要求I所述的用途，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·洛瓦茨，B·弗尔卡，A·泽克利，G·弗莱，M·罗丹内尤哈茨，L·森伊，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：