芳香酶抑制剂的新用途制造技术

本发明专利技术涉及芳香酶抑制剂的新用途，具体涉及芳香酶抑制剂在制备治疗男性膀胱出口梗阻及其引起的下尿道综合征的药物中的应用。该药物能够快速有效的治疗雄性小鼠膀胱出口梗阻，更好的切合临床应用，为临床治疗提供理论基础，为治疗膀胱出口梗阻提供了一种新方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药用途，具体涉及芳香酶抑制剂在制备防治男性膀胱出口梗阻及其引起的下尿道综合征的药物中的应用。
技术介绍
随着人类寿命的延长,老年男性的下尿道(lower urinary tract, LUT)越来越多的受到社会和医学界的关注。流行病学调查表明40-49岁的男性中有约26%的人具有中度和重度的下尿道综 合症(lower urinary tract syndrome, LUTS);在 70 岁的男性中有约 46% 出现 LUTS。我国的流行病调查表明，在上海市市区一般人群中抽取40岁以上男性居民1583名，通过国际前列腺症状评分(IPSS)和生活质量(QoL)评分等方法，调查该人群中LUTS的患病率及对生活质量的影响。结果在40-49岁、50-59岁、60-69岁和大于70岁年龄组中，中、重度LUTS(IPSS彡8)患病率分别为8. 7%、19. 4%、32. 3%和40. 2%，呈现随年龄增长患病率上升趋势；随着LUTS严重程度的增加，患者的QoL评分也显著上升(P < O. 01)。我国男性LUTS患病率也不断接近欧美国家，严重影响男性的生理健康和生活质量。男性的LUTS的主要病因是膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO),尿道发炎，小便失禁和膀胱癌。膀胱出口梗阻(B00)是下尿道综合症(LUTS)中最常见的一种病(Groutz etal. 2001)。B00从尿动力学定义是指膀胱颈和近端尿道处各种原因导致的尿液流出阻力升高，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿。B00常导致膀胱逼尿肌功能异常，继而产生一系列严重的并发症，如尿流间断，泌尿困难，不能排尿以及不能排空膀胱中的储尿，严重的能引起肾积水，慢性肾功能不全，长期排尿困难导致腹压增高，还可引起腹股沟疝，内痔与脱肛，肾衰竭和猝死等。目前B00的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗，其中I、外科手术治疗目前临床上可接受的介入性治疗主要是经尿道前列腺切除术(TURP)、开放性前列腺切除术(OS)、经尿道前列腺电气化术(TUVP)、激光气化术(VLAP)、经尿道微波治疗术(TUMT)、经尿道穿刺消融术(TUNA)、间质激光凝固术(ILC)、尿道支架术。临床上应根据病人的具体情况，选择最有利于病人的手术方式。标准的外科手术疗效明显，症状得长期改善且危险性小。但目前越来越倾向于微创治疗，在一定程度上症状得到改善，危险性(某些病例)也小于开放手术，但是目前缺乏有关持久性证据，尚未确定这些新技术在费用和疗效上是否比标准外科手术(如TURP)有更大的优势(杨勇2002)。2、药物治疗a IAR拮抗剂在前列腺中的主要亚型是a Ia AR和a Id AR, a la AR拮抗剂能够改善BPH中前列腺平滑肌收缩状态(Andersson 2000 ；Michel and Vrydag 2006),减轻前列腺对尿道的挤压，从而改善膀胱梗阻的症状。a Ia AR阻滞剂虽然能够带来前列腺平滑肌的舒张和增加尿流量，改善BPH引起的梗阻症状，但是BPH带来的LUTS的评分没有改变。只有a Ia AR和a Id AR阻滞剂联合使用，LUTS的评分才得以改变(Haynes et al. 2003 ；Sigala et al. 2004 ；Barendrecht et al. 2008)。a IAR拮抗剂其有效性和安全性已在开放扩展临床试验中得到证实。但临床现有的所有a IAR拮抗剂均与头晕、乏力和立位性低血压的发生有关。5α-还原酶抑制剂睾酮在5α-还原酶的作用下转化为双氢睾酮刺激前列腺增生，前列腺增生是引起膀胱出口梗阻的主要病因之一。在目前现有的激素治疗中，5α-还原酶抑制剂非那雄胺是唯一在随机临床试验中显示良好有效性和可接受的安全性药物。非那雄胺最常见的副作用是性功能不良，如射精减少、性欲下降和阳萎。目前已上市的药物皆是针对治疗前列腺病变引起的膀胱出口梗阻，尚未见到对雌/雄激素比例失调引起的膀胱出口梗阻的治疗。芳香酶是属于细胞色素Ρ450的一种复合酶，可氧化脱去C19雄激素(雄烯二酮和睾酮)的19-甲基，使A环芳构化，从而转变成C18雌激素(雌酮和雌二醇)。因此，芳香 酶是体内合成雌激素的重要酶。芳香酶抑制剂通过和芳香酶的结合能力，抑制芳香酶活性可降低体内雌激素的水平。目前常用的芳香酶抑制剂是三吡咯衍生物，是非留体类竞争性抑制剂，如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(Letrozole)、芬罗唑(Finrozole)和伏氯唑(Vorozole)等。来曲唑(Letrozole)，化学名称为1_[双(4-氰基苯基)甲基]_1，2，4_三氮唑，或者为4，4' -(IH-1,2,4-三唑-I-基亚甲基)-双苯腈，其CAS登记号为112809-51-5，是新一代芳香酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。主要用于绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。阿那曲唑(Anastrozole)，化学名(四甲基_5_(1H-1，2，4_三唑-I-基甲基)_1，3-苯二乙腈)，分子式=C17H19N5，分子量293. 37，CAS登记号为120511-73-1。为强效非甾体类芳香酶抑制剂。可降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。芬罗唑(Finrozole)和伏氯唑(Vorozole),也属于芳香酶抑制剂,可用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。目前尚未见到芳香酶抑制剂在膀胱出口梗阻相关用途方面的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种芳香酶抑制剂的新用途。本专利技术提供了芳香酶抑制剂在制备治疗男性膀胱出口梗阻及其引起的下尿道综合征的药物中的应用。上述应用中所述膀胱出口梗阻的症状是尿频、尿急、排尿困难、淋漓不尽、排尿时间延长。所述膀胱出口梗阻由雌/雄激素比例失调导致的；所述芳香酶抑制剂为三吡咯衍生物，优选为阿那曲唑、来曲唑、芬罗唑和伏氯唑。所述芳香酶抑制剂为含有芳香酶抑制剂的制剂，该制剂可市售获得，或与药学上可接受的载体或稀释剂组成制剂。所述制剂为片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液或注射剂，所述注射剂为注射液或冻干粉针。所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等;所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨肪酸山梨坦或聚山本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芳香酶抑制剂在制备治疗男性膀胱出口梗阻及其引起的下尿道综合征的药物中的应用。2.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述男性膀胱出口梗阻的症状是尿频、尿急、排尿困难、淋滴不尽、排尿时间延长。3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述男性膀胱出口梗阻是由雌/雄激素比例失调引起的。4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述芳香酶抑制剂为三吡咯衍生物。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述芳香酶抑制剂为阿那曲唑、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李向东，于万鹏，林蔚，张华，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：